![Recent Advances in Equine Neonatal Care - Wilkins P.A.](/sites/default/files/styles/large/public/images/media/image/wilkins.jpg?itok=ZkXxYC8H)
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Infecciones por Rhodococcus equi
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Introducción
Rhodococcus equi es una de las causas más frecuentes de enfermedad en los potrillos entre 1 y 6 meses de edad, la mayoría de los cuales desarrollan signos clínicos entre las 4 y las 12 semanas de vida. La presentación más frecuente de la infección es una bronconeumonía subaguda o crónica algunas veces acompañada por una ceco-colitis y linfadenopatía mesentérica. Así mismo, R. equi puede ser aislado de los nódulos linfáticos cervicales en cerdos y en cabras el microorganismo puede causar en forma ocasional lesiones granulomatosas en el hígado, que pueden provocar pérdidas y la muerte en animales jóvenes [1,2]. La infección en otras especies es rara y está más bien asociada a la inmunosupresión. Por ejemplo, se ha descrito a R. equi como patógeno oportunista en personas inmunodeprimidas, especialmente en aquellas infectadas por HIV [3,4]. Este artículo es un compendio de los avances recientes en el estudio de la patogénesis de la infección por R. equi en potrillos. Los conceptos más actuales del diagnóstico, tratamiento y control son discutidos.
Manifestaciones clínicas
La manifestación clínica más frecuente de infección por R. equi en potrillos es una bronconeumonía supurativa crónica con gran número de abscesos. La difusión lenta de la infección pulmonar sumada a la habilidad destacable en los potrillos de compensar la pérdida de capacidad pulmonar progresiva, hacen difícil el diagnóstico clínico precoz de esta afección. Los primeros signos clínicos son la fiebre moderada y un aumento de la frecuencia respiratoria, solamente detectable, cuando los potrillos corren haciendo ejercicio, o están nerviosos por el manejo al que están sometidos. Cuando la neumonía avanza, los signos clínicos incluyen: pérdida de apetito, letargia, fiebre, taquipnea y esfuerzo respiratorio caracterizado por apertura de los ollares y presencia de participación abdominal en la respiración. La tos y descarga nasal bilateral no están siempre presentes. Un pequeño porcentaje de potrillos afectados puede presentar una forma subaguda que es más devastadora. Estos potrillos pueden encontrarse muertos o con fallo respiratorio agudo, con fiebre alta y sin previa presentación de signos de enfermedad respiratoria.
Las manifestaciones extrapulmonares de infecciones por rhodoccocos también pueden ocurrir. Las manifestaciones intestinales están presentes en aproximadamente el 50% de los potrillos neumónicos que se han estudiado a la necropsia [5]. Sin embargo, la mayoría de los potrillos con neumonía por R. equi no presentan signos clínicos de enfermedad intestinal. La forma intestinal de la infección está caracterizada por una enterocolitis ulcerativa multifocal, inflamación de las placas de Peyer en el ciego con inflamación supurativa o granulomatosa de los ganglios mesentéricos y/o colónicos [5].
La polisinovitis en aproximadamente un tercio de los casos de neumonía causada por R. equi es debida a una reacción inmune que ocurre dentro de las estructuras sinoviales [6-8]. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son las tibiotarsales y de la babilla. El grado de efusión articular es variable, y en la mayoría de los casos, las claudicaciones no son evidentes o limitadas a una actitud rígida al paso.
La examinación citológica del líquido sinovial usualmente corresponde a pleocitosis mononuclear no-séptica y el cultivo bacteriológico del líquido sinovial resulta negativo. El tratamiento local de las articulaciones afectadas no está indicado, ya que la efusión articular se resuelve por sí misma, al mismo tiempo que se resuelve la neumonía. La reacción inmunológica también favorece el desarrollo de uveítis, anemia y trombocitopenia en algunos potrillos [9]. La entrada del microorganismo en sangre desde los pulmones, o del tracto gastrointestinal también puede resultar en artritis séptica y/o osteomielitis. Sin embargo, los potrillos pueden desarrollar en forma occasional artritis séptica u osteomielitis por R. equi sin presentación de otros signos clínicos de afección pulmonar o por otra fuente de infección. El grado de claudicación de los potrillos con artritis séptica los distingue de aquellos que presentan una polisinovitis de origen immune. En casos difíciles de diagnosticar, el cultivo bacteriológico y la examinación citológica del líquido sinovial debe realizarse. La terapéutica con antibióticos (ver la sección de tratamiento) debe ser más agresiva en aquellos potrillos que presentan artritis séptica y osteomielitis causadas por R. equi. También se han reportado casos de osteomielitis vertebral por R. equi resultando en una compresión de la médula espinal [10-12]. Otras presentaciones poco frecuentes de infección por R. equi son: panoftalmitis, empiema de las bolsas guturales, sinusitis, pericarditis, nefritis, y abscesos hepáticos y renales [9]. La linfangitis ulcerativa, celulitis y los abscesos subcutáneos también se han descrito. La enfermedad causada por R. equi es muy excepcional en caballos adultos.
Patogenia
R. equi es una bacteria patógena intracelular facultativa y su infectividad in vitro está limitada a la línea celular macrófagos-monocitos [13]. La habilidad del R. equi para persistir en y eventualmente destruir a los macrófagos alveolares, parece ser la base de su patogenicidad. La persistencia de R. equi dentro de la célula está relacionada con la ausencia de la fusión fagosoma-lisosoma [14,15]. La fagocitosis de R. equi por medio de macrófagos equinos no está asociada a la pérdida funcional respiratoria [16] y al menos, en humanos, no se requiere la ruta L-arginina-NO para la muerte intracelular del organismo [17]. La unión óptima de R. equi a los macrófagos de ratones in vitro requiere del complemento y está mediada por Mac-1, complemento leucocitario receptor de tipo 3 (CR3, CD11b/CD18) [13]. La entrada de varios microorganismos dentro de los macrófagos después de la adherencia a los receptores del complemento ha demostrado permitir a estos, evitar las consecuencia tóxicas de la oxidación [18]. La opsonización de R. equi con anticuerpos específicos está asociada con un aumento de la fusión fagosoma-lisosoma y mejora significativamente la destrucción de R. equi por los macrófagos equinos, sugiriendo que el mecanismo de entrada celular puede intervenir en el destino de la bacteria [14]. En contraste con los macrófagos, los neutrófilos de los potrillos y de caballos adultos son completamente bactericidas y la muerte de R. equi está favorecida por los anticuerpos opsonizantes específicos [19-22].
La habilidad de R. equi para inducir la enfermedad en potrillos depende del huésped y de los factores microbianos. Los mecanismos de la virulencia de R. equi eran meramente especulativos hasta el descubrimiento reciente de la virulencia de los plásmidos [23,24]. La mayoría de los aislamientos de R. equi en potrillos con neumonía contienen plásmidos 85 - 90 kb que codifican una proteína altamente inmunogénica y lipo-modificada asociada a la virulencia (VapA) [25-28]. VapA está expresada en la superficie de la bacteria y su expresión está regulada por la temperatura, activada entre 34ºC y 41ºC [29]. Los extractos derivados de cultivos de R. equi, libres de plásmidos, pierden su habilidad para replicarse y sobrevivir en macrófagos [30]. Los derivados libres de plásmidos tampoco inducen neumonía y son completamente extraídos de los pulmones de potrillos después de una descarga intrabronquial de alta intensidad, confirmando la absoluta necesidad de la existencia del plásmido completo para la virulencia de R. equi [30,31]. La sola presencia de VapA no es suficiente para restaurar la virulencia, tal como lo demuestran los derivados recombinados tratados sin plásmidos que no pueden sobrevivir ni replicarse en macrófagos y se mantienen avirulentos [30]. Sin embargo, estos resultados no descartan totalmente el papel de VapA en la virulencia. Reportes recientes de la secuencia de ADN junto a VapA en el plásmido de 85 kb de R. equi ha revelado otros seis genes con aproximadamente el 40% de los aminoácidos de VapA. Por lo menos 3 de estos genes se transcriben cuando R. equi es cultivado in vitro y al menos uno de estos genes es reconocido por el suero de un potrillo infectado en forma natural. La identificación de múltiples genes con considerable homología indica que esa virulencia asociada a los genes constituye una familia de genes en R. equi [32]. La expresión simultánea de todos los genes similares a VapA podría ser necesaria para la virulencia. El papel preciso que juega cada uno de los genes en la patofisiología de R. equi queda por determinarse.
La pared celular, con su contenido glicolipídico puede también jugar un papel en la virulencia de R. equi. Los cultivos con una cadena larga de carbono son más virulentos que los de cadena corta, lo cual se ha determinado en ratones por letalidad y formación de granulomas [33]. Otros factores potenciales de virulencia aún sin estudiar son los polisacáridos capsulares, colesterol-oxidasa, colino-fosfohidrolasa y exoenzima fosfolipasa C ("equi factors"). La cápsula y exoenzimas son producidas por cepas virulentas y avirulentas, sugiriendo que, si hay participación en la virulencia, es mínima con respecto a la función que ejercen los plásmidos.
Inmunidad
La inmunidad hacia R. equi en potrillos depende del anticuerpo y de la respuesta celular del sistema inmunológico, pero la intervención exacta de ambos aún debe ser determinada. La edad a la cual se desarrolla la neumonía causada por R. equi coincide y está fundamental relacionada con el descenso en los niveles de anticuerpos de origen materno [34]. Se ha demostrado que el papel de los anticuerpos en la protección contra R. equi, es muy importante y existe evidencia de ello en la protección pasiva con la administración de plasma hiperinmune contra R. equi. (Leer la sección sobre prevención). Debido a la localización de R. equi a nivel intracelular, se cree que los mecanismos inmunológicos de respuesta celulares, son responsables del desarrollo de resistencia al patógeno. La mayoría de los reportes sobre la inmunidad, con participación celular, provienen de estudios en ratones. Deficiencias en el componente del complemento C5, células fagocíticas, y células NK no impiden la eliminación R. equi del pulmón [35]. En contraste los linfocitos T son siempre requeridos para la eliminación de R. equi virulento ( plásmido y VapA positivo) en ratones [36-38]. Las líneas de ratones sin timo (sin linfocitos T funcionales) pueden eliminar los derivados de los plásmidos en sus pulmones en una semana, lo cual sugiere que, en forma contraria a lo que ocurre con los organismos virulentos, la eliminación de las colonias provenientes de plásmidos negativos en ratones, no requiere de los linfocitos funcionales y depende principalmente de los mecanismos de defensa naturales [37].Los dos mayores mecanismos por los cuales la intermediación de los linfocitos T elimina los patógenos intracelulares son: la secreción de citoquinas y la citotoxicidad directa.
En ratones, tanto las células T CD4+ (ayudantes) como las CD8+ (citotóxicas), contribuyen a la defensa del huésped contra R. equi, los linfocitos T CD4+ juegan el papel más importante y son absolutamente necesarios para la erradicación completa de la bacteria del pulmón. [38-40]. Las células CD4+Th en ratones pueden ser divididas en dos subgrupos de acuerdo a las citoquinas que producen. El subgrupo Th1 produce principalmente IFN-γ y IL-2 y es mayormente responsable de la activación de los macrófagos y de la inmunidad con intervención celular . El subgrupo Th2 produce mayormente IL-4, Il-5, y IL-10 lo que promueve principalmente la inmunidad humoral. Los estudios en ratones han demostrado en forma precisa que la respuesta de Th1 es suficiente para la eliminación de R. equi del pulmón mientras que la respuesta a Th2 es perjudicial [36,41]. La relación de estos hallazgos en ratones debe ser determinada en potrillos. Similitudes con la inmunodeficiencia viral en humanos y la neumonía por R. equi, sugieren que los potrillos pueden estar inmunocomprometidos de alguna manera y de que la infección con la forma virulenta de R. equi modifica la respuesta humoral. La respuesta de citoquinas en potrillos infectados con la forma virulenta de R. equi y la forma avirulenta ha sido recientemente investigada. Los potrillos infectados vía intrabronquial con una cepa virulenta con plásmidos demostró una reducción marcada en la expresión de IFN-γ mARN por linfocitos T CD4+ de linfonódulos bronquiales comparada con células T CD4+ aisladas en forma similar de potrillos infectados con una forma avirulenta con extracción de plásmidos derivados de la misma cepa [42]. Además, IL10, citoquina conocida como reguladora de la respuesta a Th1 en otras especies, fue solamente encontrada en los pulmones de potrillos afectados con la forma virulenta [42]. Estos resultados sugieren que la virulencia de R. equi tiene un efecto inmunomodulador importante en la patogénesis de la infección.
Epidemiología
R. equi es un organismo del suelo con muy pocos requerimientos para su crecimiento y desarrollo. Los animales adultos herbívoros son portadores pasivos de R. equi en su intestino, adquiriendolo del pasto contaminado, pero el microorganismo se multiplica en el intestino de los potrillos hasta los tres meses de edad, alcanzando hasta 105/g de material fecal [43]. La inhalación de partículas de polvo conteniendo cepas virulentas de R. equi constituye la principal vía de infección de las neumonías. La ingestión del organismo constituye otra vía de entrada, y también de inmunización, pero no es frecuente la vía hematógena para el desarrollo de la infección pulmonar, a menos que el potrillo sufra exposiciones múltiples a un número elevado de bacterias [44]. La incidencia de la enfermedad clínica varía de un haras a otro, a pesar de que estén infectados con R. equi. Esto refleja las diferencias en el manejo y en las condiciones ambientales, así como también la diferencia entre la virulencia de las cepas aisladas. Aunque el número total de R. equi en el medio ambiente puede ser similar en un haras con y sin historia de enfermedad por R. equi, los haras con la enfermedad enzoótica tienden a estar más infectados con cepas virulentas de R. equi [45]. En un estudio en la prevalencia de R. equi en haras en Japón, el organismo fue aislado de la mayoría de las muestras del suelo, en una cantidad de 102 - 105 unidades formadoras de colonias por gramo. La mayoría de estos aislamientos no contenían plásmidos y no eran virulentos. Las cepas de R. equi virulentas conteniendo plásmidos de 85 a 90 kb y relacionados con VapA fueron cultivadas en 24 de los 31 haras estudiados. En estos haras, cepas virulentas de R. equi fueron halladas en 1,7 a 23,3% de todos los aislamientos [46]. R. equi también puede ser aislado de zonas que jamás fueron pobladas por caballos. En un estudio, R. equi fue aislado del 73,9% de las muestras de suelo recolectadas en 115 parques y 49 patios de casas en Japón. [47].
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial de las afecciones del tracto respiratorio inferior causadas por R. equi de aquellas causadas por otros patógenos es problemática en aquellos haras que no tienen antecedentes de infecciones causadas por R. equi. Un análisis completo de sangre (recuento celular), fibrinógeno, radiografías, y serología pueden ayudar en el diagnóstico diferencial de neumonía causada por R. equi de aquellas causadas por otros agentes. Las claves para llegar a un buen diagnóstico son: la bacteriología y la examinación citológica de lavados traqueobronquiales. El hallazgo de laboratorio más consistente sobre la neumonía causada por R. equi es la hiperfibrinogenemia, a pesar de que algunos casos pueden presentar concentraciones normales de fibrinógeno (esto ocurre raramente). La leucocitosis neutrofílica con o sin monocitosis es común [8]. Las radiografías de tórax son útiles en la evaluación de la severidad de la neumonía y en la evaluación de la respuesta terapéutica. Un patrón alveolar prominente en una zona regional mal definida de consolidación o abscedación, es el hallazgo radiológico más común. El ultrasonido es una herramienta eficaz cuando la lesión pulmonar ocurre en zonas periféricas, siendo menos eficaz que la radiografía para evaluar la superficie de las lesiones pulmonares, cuando las zonas sanas del pulmón cubren los abscesos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, en potrillos y en caballos adultos, las zonas periféricas de los abscesos, están afectadas de tal manera, que el operador puede obtener imágenes de las lesiones.
El diagnóstico serológico de R. equi es problemático, a pesar de los numerosos análisis que han sido descritos, debido a la exposición a la que son sometidos los potrillos desde el nacimiento y a la producción de anticuerpos sin la existencia de la enfermedad. Además, la transferencia de anticuerpos maternos puede causar reacciones serológicas positivas en algunos análisis, produciendo aún más confusión. Existe también una falsa interpretación de datos, debido a la falta de uniformidad de los tests comerciales disponibles, que resulta en un diagnóstico falso de la enfermedad y de infecciones tempranas sin diagnosticar [48]. Los tests serológicos deberían ser de mayor aplicación en el haras para detectar niveles de exposición a R. equi (ver la sección de prevención), más que para el diagnóstico de la enfermedad clínica.
El cultivo bacteriológico combinado con la citología de los aspirados traqueobronquiales es el único procedimiento aceptable para el diagnóstico definitivo de R. equi. Muchos patógenos pueden ser además aislados junto con R. equi. Los potrillos sin manifestaciones clínicas de neumonía causada por R. equi, expuestos a medios contaminados, pueden presentar R. equi como resultado de la inhalación de un ambiente contaminado [49]. Por esta razón, el cultivo bacteriológico de los lavados traqueales, debe ser interpretado junto con la evaluación citológica, la examinación física y los resultados del laboratorio. Para evaluar los resultados, los cultivos deben ser tan sensitivos como la reacción en cadena de la enzima polimerasa (PCR) y permitir la evaluación de la susceptibilidad a los antibióticos [50,51]. En haras endémicos, es importante no asumir, que cada potrillo que tiene tos con elevación de temperatura, está afectado por una infección causada por R. equi. La infección por Streptococcus zooepidemicus puede causar bronconeumonía con o sin formación de abscesos y es más fácil de tratar que la infección por R. equi.
Tratamiento
La combinación de la eritromicina y de la rifampicina ha resultado ser el tratamiento de elección en las infecciones causadas por R. equi en potrillos. Las dos drogas son bacteriostáticas contra R. equi [52] y su combinación es sinérgica tanto in vivo como in vitro [52-54]. Su uso sinérgico reduce además el desarrollo de resistencia hacia alguna de estas drogas [52]. La dosis recomendada de rifampicina es de 5 mg/kg cada 12 horas o 10 mg/kg cada 24 horas en forma oral [55-57]. La dosis recomendada de estolato ácido soluble o ésteres de etil-succinato de eritromicina es de 25 mg/kg cada 8 o 12 horas [57,58]. Un tercer agente antibacteriano puede ser necesario si otros agentes patógenos son aislados en número significativo además de R. equi. La combinación de gentamicina o amikacina con eritromicina o rifampicina in vitro demuestra una actividad antagonista significativa comparada con cualquiera de las drogas cuando son utilizadas solas [52,54]. Sin embargo, la administración de un aminoglucósido con eritromicina o rifampicina no está recomendada en el tratamiento de las enfermedades causadas por R. equi. La resolución de los signos clínicos, la normalización del fibrinógeno plasmático y la resolución radiográfica de las lesiones pulmonares se utilizan como guía en la duración de la terapia que generalmente oscila entre 4 y 9 semanas.
A pesar de que la eritromicina es tolerada por la mayoría de los potrillos tratados, produce un pérdida de consistencia en la material fecal. La mayoría de las veces este efecto provocado por la medicación se estabiliza y no es necesario la suspensión de la terapéutica antibiótica, pero estos potrillos deben ser monitoreados, ya que algunos pueden llegar a desarrollar diarrea. En días calurosos del verano, se ha reportado una reacción de naturaleza idiosincrásica caracterizada por una severa hipertermia y taquipnea en potrillos tratados con eritromicina [59]. La administración de drogas antipiréticas y la relocación del potrillo a un lugar menos caluroso puede resolver este problema. La enterocolitis por Clostridium difficile ha sido observada en forma ocasional en yeguas con potro al pie, mientras los potros estaban en tratamiento con eritromicina oral, presumiblemente porque las yeguas acusaron una conducta coprofágica, y la ingestión de antibiótico pudo ser suficiente para provocar una alteración en la flora intestinal de la yegua [60]. A pesar de que la mayoría de los aislamientos de R. equi en potrillos son sensibles a la eritromicina y a la rifampicina, se han encontrado cepas resistentes. El tratamiento de estos potrillos infectados con cepas resistentes es limitado debido al escaso rango de alternativas terapéuticas de drogas efectivas [48].
Pronóstico
Antes de la introducción de la combinación eritromicina-rifampicina, el pronóstico de la neumonía causada por R. equi era pobre y la mortalidad reportada entonces era del 80% [61]. Utilizando eritromicina y rifampicina, Hillidge [57] ha reportado un resultado exitoso, sobreviviendo 50 de los 57 potrillos (88%) que fueron confirmados con neumonía por R. equi. Sin embargo, no hay información del impacto de las infecciones causadas por R. equi en el futuro desarrollo atlético de los potrillos afectados. Recientemente, el registro de 115 potrillos afectados por R. equi y tratados con eritromicina-rifampicina fueron revisados [62]. El promedio de supervivencia fue del 72%. La muerte fue más frecuente en aquellos casos de insuficiencia respiratoria y éstos presentaban lesiones radiográficas más severas que los potros sobrevivientes. De los potrillos que sobrevivieron, 54% participaron en carreras por lo menos una vez, con respecto al 65% de la población control, sugiriendo que los potrillos que fueron afectados por R. equi tiene menor probabilidad de correr. Sin embargo, al comparar los resultados de las carreras, aquellos caballos afectados por neumonía cuando eran potrillos, no fueron significativamente diferentes de los demás caballos de carrera de los Estados Unidos [62].
Control
Hay un crecimiento progresivo de infección en aquellos haras con una larga historia en la cría de caballos, de manera que aquellos que han sido usados por muchos años en la cría, presentan una infección enzoótica, asociada con la alta población de yeguas y de potrillos y con características especiales del suelo (arenoso y polvoriento). Los potrillos mantenidos en potreros sobrecargados de materia fecal, con mucho polvo, constituyen un gran desafío al mantener a la bacteria en forma virulenta y favorecer la presentación clínica de la enfermedad. Las pasturas deben rotarse para disminuir la concentración de R. equi, eliminando la posibilidad de inhalación del organismo. El terreno seco y arenoso debe ser cultivado con pasturas y el sistema de riego debe utilizarse antes de permitir el acceso a los potrillos, disminuyendo el polvo. El diagnóstico precoz de los casos de R. equi, el aislamiento y tratamiento de los potrillos infectados, reduce la contaminación de cepas virulentas y disminuye los costos de la terapia. La atención diaria de los potrillos, observación, monitoreo de la temperatura, del fibrinógeno plasmático cada 2 semanas, evaluación por ultrasonido de las lesiones pulmonares y el estudio serológico han sido utilizados con éxito para promover el diagnóstico precoz en los haras con una incidencia enzoótica de la enfermedad [63].
Prevención
El uso de un litro de plasma hiperinmune obtenido de donantes vacunados con antígenos de R. equi se ha convertido en una de las formas principales de prevención de la enfermedad en haras con infección enzoótica, ya que sea demostrado una reducción en la incidencia de la enfermedad y de la muerte en la mayoría de los estudios realizados [64-69]. Es necesario realizar más estudios para confirmar definitivamente si los anticuerpos contra R. Equi presentes en plasma son realmente responsables de la protección acordada, y de ser así, contra que antígenos de R. equi son dirigidos estos anticuerpos. También es necesario investigar aún más cuál es el tiempo ideal para la administración de plasma hiperinmune y la determinación de la dosis mínima efectiva. Después de la administración de plasma hiperinmune, los anticuerpos contra R. equi aumentan en forma significativa y se mantienen con niveles altos en plasma durante 30 días en la mayoría de los potrillos [69]. La administración de 1 litro de plasma hiperinmune en la primera semana de vida, seguida por otra administración 25 - 30 días después, a pesar de su alto costo económico, constituye hoy en día, la manera más eficaz de combatir la enfermedad en haras con alta morbilidad. En haras con baja morbilidad una sola administración de plasma entre los 10 y 21 días de edad es aconsejable. Estas recomendaciones son solamente una guía, y es importante determinar el mejor momento para la administración de plasma hiperinmune dependiendo de la situación geográfica del haras, la importancia de la infección y la edad a la que la mayoría de los potrillos afectados en un haras determinado, desarrollan signos clínicos de la enfermedad.
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Affiliation of the authors at the time of publication
Large Animal Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, University of Florida, Gainesville, Florida, USA.
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