Clinical Use of Progestins in Bitches and Queens: A Review

Введение и терминология

Спектр клинического применения прогестагенных средств (прогестинов) у собак и кошек весьма широк: в ветеринарии их используют для угнетения сексуального поведения, торможения эстрального цикла и для усиления эффектов эндогенного прогестерона при беременности, потенциально осложненной функциональной недостаточностью желтого тела. Применение прогестагенов в практической ветеринарии и научно-исследовательской работе в общепринятых дозах, считавшихся не только эффективными, но и безопасными для собак и кошек, тем не менее, сопровождалось множеством сообщений о нежелательных побочных эффектах, релевантность и значимость которых остаются спорными. Тем не менее, в определенных клинических ситуациях применение этих препаратов следует признать целесообразным, особенно тогда, когда степень их эффективности и безопасности достаточно высоки, а используемые дозы - минимальны.

Данный обзор основан на собственном клиническом и научно-исследовательском опыте авторов по использованию прогестинов, а также на заслуживающих доверия литературных данных по этой проблеме (включая ссылки, цитируемые в данном обзоре, но не ограничивающихся последними) [1-58].

Термины прогестин, прогестаген и прогестоген являются равнозначными определениями для синтетических стероидов - производных прогестерона - обладающих прогестагенной активностью (способствующих наступлению и сохранению беременности). Прогестерон также выпускается в качестве лекарственного препарата; некоторые авторы относят его к категории прогестагенов. Во время лютеальной фазы эстрального цикла природный прогестерон в сравнительно больших количествах синтезируется и секретируется желтым телом, а у некоторых видов животных - плацентой. Прогестерон также синтезируется в некоторых тканях в качестве предшественника стероидных гормонов, в том числе - в фолликулах яичников (в качестве предшественника андрогенов и, следовательно, эстрогенов), в яичках - в качестве предшественника тестостерона и других андрогенов, в коре надпочечников - в качестве предшественника кортикостероидов.

Прогестагены широко применяются в ветеринарии у мелких животных по различным показаниям: от дерматологической патологии до коррекции нарушений поведения, однако в основном их используют - для регуляции репродуктивного цикла. Данный обзор посвящен клиническому использованию прогестагенов, наиболее часто применяемых для кошек и собак; в него включены комментарии и соображения относительно побочных эффектов, наблюдающихся при назначении этих препаратов в рекомендуемых дозах, а также показаний и противопоказаний к их применению. Меньшее внимание уделено их применению, не относящемуся к репродуктивной функции.

Обзор включает следующие разделы:
История проблемы
Физиологические и прочие эффекты прогестагенов
Механизм действия прогестагенов
Пути угнетения овариального цикла
Прогестагенные препараты, применяемые в ветеринарной медицине:
медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, пролигестон, хлормадинона ацетат и делмадинона ацетат, меленгестрола ацетат, прогестерон
Побочные эффекты прогестагенов у мелких животных
Клинические показания и предостережения для применения прогестагенов
Несвязанные с контрацепцией показания к применению прогестагенов у собак и кошек,
Схемы приема прогестагенов, применяемые для контрацепции

История проблемы

Прогестагенные соединения, способные сохранять беременность у животных после овариэктомии и вызывать секрецию желез эндометрия, были идентифицированы, выделены в чистом виде и в конечном итоге синтезированы в первой половине 20-го века. В 1930-х годах было установлено, что внутримышечные инъекции прогестерона способны блокировать овуляцию у кроликов. Скрининг, проведенный среди прогестероноподобных соединений, способных регулировать репродуктивный цикл, привел к синтезу множества новых соединений, от которых ожидали проявления противозачаточной активности. Среди них были медроксипрогестерона ацетат (МПА), меленгестерола ацетат (МГА), мегестрола ацетат (MA) и многие другие. В 1960-х в процессе изучения канцерогенности было установлено, что некоторые прогестагены, предназначенные для применения у человека, способны вызывать опухоли молочных желез у сук породы бигль. С тех пор долгосрочные доклинические исследования токсичности на животных стали обязательным предрегистрационным требованием, предъявляемым FDA (Федеральное управление США по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания) к любым прогестагенам, предназначенным для применения у человека, в связи с чем токсичность и биологическую активность многих прогестагенов изучали на собаках.

В то время лекарственные формы МПА в виде депо-инъекций стали наиболее часто назначаемыми ветеринарными прогестагенами в Европе и оставались таковыми в течение нескольких десятилетий.

Однако с ветеринарного фармацевтического рынка США они были изъяты в связи с высокой частотой случаев патологии матки, связанной с использованием МПА у собак. Тем не менее, другие прогестагены, разработанные для потенциального применения в качестве противозачаточных средств у человека, в ряде стран впоследствии нашли применение в качестве контрацептивов для собак и/или кошек (лекарственные формы мегестерола ацетата для перорального применения, пероральные формы МПА, пероральные формы делмадинона ацетата, пероральные формы хлормадинона ацетата, и инъекционные депо-формы пролигестона).

Биологическая активность, биодоступность, эстрогенная и андрогенная активность, другие характеристики этих соединений были подробно изучены в ряде исследований in vitro и in vivo на различных видах животных. Следует учитывать, что подобная оценка проводилась далеко не для всех прогестагенов, поэтому относительные различия между ними не были четко выявлены. Известно также о различиях в активности и эффективности у разных видов.

Физиологические и прочие эффекты прогестагенов

Влияние на репродуктивную функцию

Первоначально было обнаружено, что помимо своей прогестагенной активности, направленной на сохранение беременности, прогестерон способствует увеличению массы миометрия, действуя синергически с эстрогенами, стимулирует развитие желез эндометрия и повышает его секреторную активность. Авторы многочисленных исследований попытались понять механизм действия прогестерона. Многие, если не большинство эффектов прогестерона обусловлены его связыванием со специфическими прогестероновыми рецепторами на клетках тканей-мишеней; комплексы прогестерон-рецептор взаимодействуют с прогестерон-реагирующими элементами генома, таким образом активируя или угнетая транскрипцию на различных генах соответствующей матричной РНК.

Многочисленные исследования, посвященные влиянию прогестерона и других прогестагенов на репродуктивную функцию, продемонстрировали наличие у них прогестагенной, антиэстрогенной, антиандрогенной, антигонадотропной и контрацептивной активности.

Тем не менее, при определенных обстоятельствах одно и то же соединение, по крайней мере, у некоторых видов, может вызывать острую стимуляцию секреции гонадотропина, оказывать андрогенизирующий эффект или проявлять обратимое прогестагенное действие.

1. Прогестагенное действие. Влияние прогестерона и прогестагенов, способствующее сохранению беременности, заключается:

• а) в стимуляции развития желез эндометрия и секреторной активности за счет взаимодействия с прогестероновыми рецепторами, особенно после предшествующей эстрогеновой подготовки эндометрия;
• б) в содействии закрытию канала шейки матки;
• в) в подавлении двигательной активности матки за счет непосредственного угнетения чувствительности и сократимости миометрия, а также из-за снижения чувствительности окситоциновых рецепторов миометрия;
• г) в стимуляции пролиферации ткани молочных желез, в особенности дольчато-альвеолярной ткани.

2. Aнтиэстрогенное действие. Предварительный прием прогестагенов - за счет угнетения синтеза эстрогеновых рецепторов, обычно стимулируемого экспозицией эстрогенов, - уменьшает или предупреждает эстроген-индуцированные феномены, такие, как влагалищные кровотечения, сексуальное поведение в период течки и функцию реснитчатого эпителия маточных труб.
3. Aнтиандрогенное действие. Назначение прогестагенов уменьшает, угнетает или изменяет некоторые эффекты андрогенов, в результате снижается либидо (сексуальное влечение). Возможно, это происходит - в дополнение к любому антигонадотропному действию - за счет нарушения ответа андрогенных или других стероидных рецепторов на взаимодействие со специфическими гормональными лигандами.
4. Aнтигонадотропное действие. Назначение прогестагенов, благодаря способности последних снижать или изменять секрецию гонадотропинов ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), может угнетать развитие фолликула и предупреждать овуляцию. Прогестагены не снижают базальный уровень секреции гонадотропинов, но способны в значительной степени предупреждать повышение их пульсовой секреции, которая имеет место в нормальном овариальном цикле.
5. Кoнтрацептивное действие. Посредством многочисленных механизмов прогестагены способны предупреждать, уменьшать или десинхронизировать нормальные изменения в родовых путях, предупреждать созревание фолликулов и овуляцию, а также препятствовать транспорту спермы.

Заметное и продолжительное антигонадотропное действие является наиболее важным клиническим значимым действием прогестагенов на репродуктивную функцию у мелких животных.

Назначение прогестагенов интактным сукам или кошкам неизменно вызывает подавление овариального цикла той или иной степени выраженности.

Тем не менее, одинаковые дозы прогестагенов нов могут оказывать различное влияние на цикл в зависимости от времени их назначения по отношению к фазе эстрального цикла. Побочные эффекты бывают разными в зависимости от того, назначается ли лечение до или после начала проэструса, в период эструса, во время метэструса или анэструса; подобным образом меняется и продолжительность действия - циклы могут возобновляться через дни, недели или месяцы соответственно (Таблица 1).

Осложнения

Несмотря на выраженное антиандрогенное действие, прогестагены могут обладать маскулинизирующим действием, в частности, если назначать прогестагены беременным самкам, это приводит к маскулинизации плодов женского пола. Несмотря на присущий прогестагенам антигонадотропный эффект, они способны оказывать острое прогонадотропное действие и вызывать пик концентраций ЛГ и ФСГ, если их принимать немедленно после значительной болюсной дозы эстрогена или в конце периода проэструса, когда уровень эндогенных эстрогенов исключительно высок.

Видовые различия

Прогестагены различаются и по вызываемым осложнениям, и по степени их выраженности, к тому же чувствительность к разным прогестагенам у животных разных видов не одинакова. Вот почему клиницисты не должны экстраполировать данные, полученные для одного соединения, на все остальные.

Например, имеются определенные различия в действии некоторых прогестагенов на собак по сравнению с человеком. Некоторые препараты, демонстрирующие у человека только прогестагенную активностью, при назначении их сукам способны в некоторой степени проявлять еще и эстрогенную активность (Таблица 2). Следует учитывать, что у многих видов для полного проявления эффектов прогестерона (особенно в отношении ткани молочных желез) требуется предварительное или одновременное повышение уровня эстрогенов. В противоположность этому, у собак возможно полное развитие ткани молочных желез в ответ на действие только прогестагена без участия эстрогенов, что было установлено экспериментально на суках, получавших прогестагены после овариэктомии.

Эффекты, не связанные с влиянием на репродуктивную систему

Помимо влияния на репродуктивную систему, прогестагены продемонстрировали ряд метаболических и нерепродуктивных эндокринных эффектов. Наличие у клиницистов информации об этих эффектах может оказывать влияние на эффективность терапии. Нерепродуктивные эффекты проходят после прекращения терапии. Некоторые из них проявляются при приеме препаратов в низких терапевтических дозах, тогда как другие могут возникать только при использовании высоких доз или при длительном применении. Кроме того, некоторые из эффектов подтверждены клинически, тогда как другие проявлялись только в экспериментальных исследованиях. К нерепродуктивным эффектам относятся следующие:

1. Потенциальное угнетение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом и нарушение функции коры надпочечников со снижением уровня кортизола в крови (наблюдались клинически, при применении в терапевтических дозах)
2. Стимуляция секреции гормона роста (наблюдалась клинически, при применении в субтерапевтических дозах)
3. Резистентность к инсулину и повышение концентрации инсулина в крови, снижение толерантности к глюкозе (наблюдалась клинически, при применении мегестрола ацетата в терапевтических дозах)
4. Незначительное и преходящее повышение базальной температуры тела (отмечалось в экспериментальных исследованиях)
5. Увеличение депонирования жира в результате повышения активности липопротеинлипазы (отмечалось в экспериментальных исследованиях)
6. Снижение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови (отмечалось в экспериментальных исследованиях)
7. Уменьшение задержки натрия в организме вследствие уменьшения влияния альдостерона на почки (отмечалось в экспериментальных исследованиях)

Механизм действия прогестинов

Прогестерон и другие синтетические прогестины действуют подобно эндогенному прогестерону. В большинстве, если не во всех тканях-мишенях, прогестерон диффундирует через клеточные мембраны и связывается с прогестероновым рецептором белковой природы. Это связывание затем позволяет прогестероновому рецептору связаться с прогестерон-эффекторным элементом в геноме клеточного ядра, в результате чего происходит угнетение или активация транскрипции и возможно трансляции специфических последовательностей гена, регулируемых прогестероном. Продукты трансляции включают структурные и секреторные белки, ферменты, и другие регуляторные белки. Возможно также, что в ряде тканей прогестерон, подобно эстрадиолу, способен связываться с рецепторами на клеточных мембранах, вызывая соответствующие ответные эффекты.

Механизм антигонадотропного противозачаточного действия

Прогестерон, как и другие прогестины, обладает контрацептивным эффектом, связанным со способностью предупреждать повышение секреции гонадотропинов, которое наблюдается при нормальном течении событий. Подобное влияние предотвращает полное созревание фолликула. Оказывает прямое действие в первую очередь, если не полностью, на уровне гипоталамуса, и возможно, на уровне опиоидергических нейронов, вызывая снижение частоты периодичной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), что в свою очередь приводит к снижению ритмичности секреции ЛГ и ФСГ, основного фактора, регулирующего созревание фолликула. Прогестины могут также остро угнетать предовуляторное повышение секреции ЛГ; этот эффект может быть связан как с влиянием на секрецию ГРГ гипоталамусом, так и на гипофизарный ответ на эстроген, в случае, если прогестины назначаются до повышения концентрации эстрогена.

Пути угнетения овариального цикла

Действие прогестинов при их использовании в качестве антифертильных средств у собак и кошек может варьировать с учетом времени их назначения и продолжительности применения. В результате возможно развитие одного из следующих эффектов:

1. острое подавление текущего цикла;
2. временная задержка последующего цикла;
3. длительная или постоянная задержка циклов (таблица 1).

Сукам прогестины могут быть назначены внутрь в период ранней предтечки в средних или высоких дозах в качестве средств для угнетения продолжения предтечки, предупреждения течки, искусственного вызывания преждевременной лютеальной фазы, и в результате задержки следующего цикла на несколько недель или месяцев. Назначение в период вне течки перорально в низких дозах в течение нескольких недель (или в инъекционных формах с короткой продолжительностью действия) может обеспечивать наступление искусственной лютеальной фазы, что задерживает наступление следующего цикла на несколько месяцев. Продленное применение прогестина, начатое во внетечечный период, может приводить к длительной или постоянной задержке следующего цикла; подобный эффект наблюдается при курсовом пероральныом применении, регулярных инъекциях лекарственных форм с короткой продолжительностью действия, а также при одной или более инъекциях депо-форм с пролонгированным действием.

Прогестагенные соединения, применяемые в ветеринарной медицине

Многие производные прогестерона были изучены на мелких животных. К соединениям, наиболее широко применяемым в Северной Америке, Европе и Австралии/Новой Зеландии относятся медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и пролигестон (Таблицы 4, Таблицы 6 и Таблицы 8). Реже используются и менее доступны в некоторых европейских странах коммерческие препараты таких соединений, как делмадинона ацетат, хлормадинона ацетат и норэтистерона ацетат [10]. Меленгестрола ацетат [27] и аллилтренболон были изучены экспериментально на собаках, тогда как позднее контрацептивный эффект левоноргестрела был экспериментально изучен у кошек [2]. Все эти модифицированные стероиды активны при пероральном приеме. Некоторые прогестины выпускаются как в форме таблеток для приема внутрь, так и в форме инъекционных растворов короткого действия и депо-суспензий для инъекций. Поскольку сам прогестерон при пероральном приеме не активен, его выпускают в инъекционных формах.

Медроксипрогестерона ацетат

Медроксипрогестерона ацетат (МПА) был одним из первых прогестинов, разработанных для применения у человека, в связи с чем он весьма полно изучен на кошках и собаках, особенно при мнократном применении в высоких дозах, предназначенных для человека. Он медленно метаболизируется в печени. Сведения о его антигонадотропной и цикл-предупреждающей эффективности суммированы в таблице 3.

Хотя МПА не продается в качестве ветеринарного препарата в США, но с тех пор, как он используется в этой стране в качестве противозачаточного средства у человека, можно столкнуться с применением инъекционных депо-форм МПА в ветеринарной практике. Инъекционные депо-формы МПА продаются в некоторых странах как ветеринарные противозачаточные средства, обычно предназначенные для использования у собак; к сожалению, рекомендации относительно дозы и частоты инъекций различны. Минимальной эффективной дозой, а также наиболее приемлемой начальной дозой представляются 2 мг/кг каждые 3 - 4 мес и 3 - 5 мг/кг каждые 5 - 6 мес. Учитывая возможность развития серъезных побочных эффектов и невозможность быстрой элиминации препарата при использовании инъекционных депо-форм, следует соблюдать осторожность, отдавая предпочтение минимальному эффективному режиму дозирования. При назначении препарата следует учитывать возможность развития у некоторых сук побочных эффектов, особенно патологии матки, несмотря на то, что подобные эффекты обычно возникают только при использовании препарата в высоких дозах или в течение продолжительного времени. Побочные эффекты со стороны матки, молочных желез и обмена веществ, наблюдавшиеся при использовании прогестинов, будут рассмотрены ниже.

Выпускаемые депо-формы МПА обычно не предназначены для применения у кошек.

В ряде стран МПА также выпускается в таблетированных формах для приема внутрь по тем же показаниям, что и для других прогестинов, например, мегестрола ацетата (см. выше).

Мегестрола ацетат

Мегестрола ацетат (MA) был разработан в качестве перепарата с более коротким действием, чем у МПА. Более быстрый метаболизм делает препарат более подходящим для краткосрочной, временной задержки течки и ее подавления, чем для ее пролонгированной задержки. Антигонадотропный и цикл-предупреждающий эффекты препарата суммированы в таблице 5. МА в форме таблеток реализуется во многих странах для применения у собак в течение периода вне течки и нескольких недель перед последующим ожидаемым циклом в низких дозах около 32 дней, либо в начальном периоде предтечки в 4 раза более высоких дозах на протяжении около 8 дней.

MA - единственное контрацептивное средство, одобренное и реализуемое для ветеринарного использования в США, а также единственное средство, предназначенное для применения у собак. В некоторых странах одобрено также применение MA у кошек. В США и некоторых других странах применение MA у кошек является экстраординарным и требует информированного согласия владельца животного. MA обычно выпускается в двух дозировках - таблетках по 5 и 20 мг. В разных странах доступны обе или одна из форм выпуска. Следует точно дозировать препарат с учетом массы тела и рекомендаций производителя, а при необходимости использовать делимые таблетки для более мелких животных. Поскольку в большинстве стран инъекционные формы MA не реализуются, нет данных исследований “доза-эффект”, которые позволили бы определить минимальную или наиболее подходящую дозу и частоту для инъекционного введения. Побочные эффекты МА со стороны матки, молочных желез и обмена веществ аналогичны таковым любого другого прогестина, о чем будет сказано далее.

Пролигестон

Пролигестон является прогестином третьего поколения, который был разработан в надежде добиться ингибирующего влияния на ось гипоталамус-гипофиз-половые железы без сопутствующих этому побочных эффектов со стороны матки и молочных желез. Однако исследования, проведенные в Нидерландах, продемонстрировали, что применение пролигестона может сопровождаться многими из побочных эффектов, характерных для МПА или MA.

Тем не менее, некоторые клиницисты убеждены, что пролигестон в эффективных контрацептивных дозах оказывает менее выраженное стимулирующее воздействие на эндометрий и эпителий молочных желез, чем другие прогестины в приблизительно эквивалентных дозах. Данные о его антигонадотропной и контрацептивной эффективности суммированы в таблице 7.

Побочные эффекты пролигестона со стороны матки, молочных желез и обмена веществ аналогичны таковым любого другого прогестина, о чем будет сказано далее.

Хлормадинона ацетат и делмадинона ацетат

Ни один из этих стероидов не реализуется как ветеринарное средство в большинстве стран. При применении хлормадинона ацетата (ХА) сообщалось о казуистических случаях увеличения массы тела, изменениях поведения и, вероятно, той же патологии матки, что и при использовании МПА. Хотя и сообщается о хорошей фертильности во время первой спонтанной течки после прекращения приема препарата, интервал между окончанием лечения и восстановлением цикла может быть продолжительным, в связи с чем лучше не назначать ХА животным, предназначенным для разведения.

Информация, опубликованная по делмадинона ацетату (ДА), довольно скудна. Сообщалось о таких побочных эффектах, как увеличение массы тела, полидипсия, ограниченные кожные реакции и повышенный риск патологии матки. Клинические данные свидетельствуют, что интервал между окончанием применения ДA и восстановлением цикла может быть продолжительным, в связи с чем лучше не назначать ДА животным, предназначенным для разведения.

Применение ДА и ХА для пролонгированной задержки цикла у собак наиболее эффективно при повторении инъекций каждые 4 месяца, однако описаны казуистические случаи течки прорыва в период применения препаратов. Не очень высока эффективность препаратов в вызывании временной задержки цикла или назначении в период предтечки с целью подавления цикла. Фертильность после применения обоих препаратов была нормальной. Продолжительность интервала с момента отмены терапии до начала следующего цикла составляла 8 мес для делмадинона (у малого количества собак), и варьировала в диапазоне до 2 лет для хлормадинона.

Меленгестрола ацетат

Меленгестрола ацетат (MГА) применяли в качестве цикл-синхронизирующей пищевой добавки для скота. Его также использовали для проведения долговременной контрацепции у экзотических плотоядных животных в зоопарках в виде подкожных силастиковых капсул с постепенным высвобождением МГА. Подробных сообщений о его применении у домашних животных в настоящее время нет.

Прогестерон

Применяемые в настоящее время ветеринарные формы выпуска прогестерона не используются для контрацепции, поскольку прогестерон при пероральном приеме утрачивает активность, а при парентеральном введении имеет очень короткий период полувыведения и исчезает из системной циркуляции через несколько часов или несколько дней в зависимости от наполнителя, объема инъекционного раствора и места введения. Долговременное применение прогестерона в форме подкожного силастического имплантанта сопряжено с определенными трудностями ввиду низкой растворимости прогестерона в силастике и с большим объемом имплантантов, которые могут потребоваться для этой цели. Тестостерон более растворим в силастике, имеются сообщения об эффективности подобных имплантантов с тестостероном у собак, однако подобные препараты на фармацевтическом рынке пока не представлены.

Побочные эффекты прогестинов у мелких животных

Нижеописанные побочные эффекты наблюдались после пролонгированного, постоянного применения прогестинов, в частности, в исследованиях хронической токсичности. Сообщалось о развитии побочных эффектов различной степени выраженности с неустановленной или различной частотой во время курсового применения в рекомендуемых контрацептивных дозах. Неизвестно, связано ли увеличение частоты побочных эффектов при их клиническом использовании с индивидуальной чувствительностью животного к препарату, ошибками в дозировке или режиме применения, или с прогрессированием ранее имевшихся самостоятельных нарушений, проявления которых не связаны клинически с данной патологией.

Видимо, побочные эффекты у здоровых взрослых самок при проведении коротких (несколько недель) или средней продолжительности (несколько месяцев) курсов прогестинов развиваются редко, однако достоверных данных о частоте их возникновения нет. По всей видимости, при долговременном (6 - 12 мес или дольше) применении прогестинов в тщательно контролируемых дозах у большинства животных побочные эффекты возникают редко или не отмечаются вовсе, если применение прогестина было начато в период вне течки у зрелых молодых животных. При первичном развитии побочного эффекта можно предположить, что животное имело субклинические изменения, которые обострились после применения прогестина, повторные же случаи следует рассматривать как потенциальные побочные эффекты терапии прогестином.

1. Повышение частоты случаев патологии матки

Применение прогестинов в высоких дозах, а также повторное или длительное применение прогестерона или других прогестинов в средних дозах может вызывать развитие кистозной гиперплазии эндометрия (КГЭ). КГЭ включает пролиферацию железистого эндометрия и кистозную дилатацию желез эндометрия с накоплением эндометриального секрета в их просвете. Продолжительная лютеальной фазы у собак (2 мес) и относительно высокие концентрации прогестерона на протяжении первой трети прогестационной фазы (15 - 80 нг/мл) способствуют спонтанному возникновению КГЭ матки у собак - феномену с тенденцией к самопроизвольному исчезновению к концу диэструса (стадия покоя в половом цикле у самок млекопитающих). КГЭ обычно выявляется случайно, и ее распространенность в природе не известна. КГЭ обычно возникает только на участках эндометрия, не прилегающих к плаценте, и развивается более быстро и интенсивно после предварительного воздействия на матку эстрогенов [9,11,34].

Воздействие прогестинов на эндометрий вызывает пролиферацию его поверхностных слоев с повышением секреторной активности желез эндометрия, что может приводить к развитию КГЭ [11,28]. Гистологические особенности нормального, стимулированного и патологически измененного эндометрия собак продемонстрированы на рисунках 1, 2 и 3. Макроперпарат матки с кистозной гиперплазией эндометрия (КГЭ) представлен на рис. 4. КГЭ способствует развитию инфекций матки вследствие нарушения нормальной микрофлоры влагалища, и в результате может приводить к развитию пиометры. Частота развития пиометры возрастает при использовании прогестинов.

Рис. 1. Гистологическая картина нормальной матки суки в период предтечки. Наблюдается умеренная степень гипертрофии эпителия. Железистый эпителий эндометрия начинает пролиферировать, утолщаясь в результате стимулирующего действия повышенной концентрации эстрогенов.

Рис. 2. Гистологическая картина матки собаки во время первого этапа диеструса (метэструс) в начале лютеальной фазы. Железистый эпителий эндометрия существенно утолщен, железистость повышена, накопление большого количества слизистого вещества в просвете нескольких желез. Участки нормального эндометрия перемежаются с участками, характеризующимися наличием эндометриальных кист. Этот образец можно охарактеризовать как физиологическую кистозную гиперплазию эндометрия, - феномен, который развивается спонтанно на протяжении прогестационной фазы в матке кошек и собак, и который обычно обратим. Тем не менее, регулярная прогестагенная стимуляция (как это наблюдается с возрастом у сук и кошек) может вести к появлению участков эндометрия, не восстанавливающих нормальное состояние во время последнего этапа диэструса или анэструса, что может вести к развитию бесплодия и пиометры у собак. Клеточная инфильтрация эндометрия может свидетельствовать о наличии выраженного воспалительного процесса, сравнительно частого осложнения в пролонгированной фазе кистозной гиперплазии эндометрия. Подобные изменения также могут развиваться при лечении прогестинами.

Рис. 3. Гистологическая картина матки у суки с пиометрой. Эндометрий в значительной степени изменен и инфильтрирован нейтрофильными гранулоцитами. Отмечается несколько кистозных желез на фоне атрофии остальных участков эндометриальной выстилки. Значительные площади просвета желез заполнены экссудатом.

Рис. 4. Матка суки с прогестин-индуцированной гиперплазией эндометрия и пиометрой. Дно матки и маточные трубы вскрыты продольно, а большее количество обильного гнойного содержимого удалено для демонстрации кистозной и гиперплазированной поверхности эндометрия и вязкого характера остальной слизи. (Рис. предоставлен П.Конкеннон)

2. Повышение частоты опухолей молочных желез

Сообщалось о повышении частоты патологии молочных желез, включая развитие преимущественно доброкачественных опухолей (аденом) у сук и кошек [3,45,51,52]. Опухоли обычно были представлены смешанными аденомами (смешанные опухоли молочных желез), хотя сообщалось также о развитии преднеопластических и неопластических эпителиальных аденом, а также злокачественной карциномы и аденокарциномы. Прогестины оказывают на молочные железы млекопитающих прямое действие различной степени выраженности (относительно способности вызывать пролиферацию одного компонента молочных желез по отношению к другим), в том числе независимо от предшествующего влияния эстрогенов. Во всех случаях, прогестационная активность необходима для максимальной стимуляции молочных желез, однако при этом максимальный эффект должен быть ограничен одним или несколькими другими гормонами, в зависимости от вида животных: эстрогеном и пролактином у крыс и мышей [26], эстрогеном в сочетании с плацентарным фактором и, возможно новым гормоном гипофиза у обезьян и человека [16,17,53], а также гормоном роста у собак и кошек [15]. Высокий уровень гормона роста (ГР) вызывает развитие грудных узелков, некоторые из которых могут иметь неопластическую природу. У собак и кошек эндогенный прогестерон или экзогенные прогестины могут вызывать повышение секреции ГР [8,13]. Это проявляется повышением секреции ГР ацидофильными клетками гипофиза, а при продолжении прогестагенной стимуляции может также вести к секреции ГР молочными железами [37]. Следовательно, прогестины у сук и кошек могут стимулировать гиперплазию молочных желез и вызывать их неоплазию как непосредственно, так и непрямым путем вследствие повышения продукции ГР.

3.Повышенная секреция пролактина

Повышение секреции пролактина у сук рассматривали как эффект прогестинов [16,17]. Тем не менее, результаты последних исследований свидетельствуют, что любое увеличение секреции пролактина вследствие назначения прогестинов включает начальное подавление секреции пролактина при воздействии прогестерона, и «рикошетное» повышение концентрации пролактина в ответ на снижение концентрации прогестина или его отмену.

Вероятно, аналогичный причинно-следственный сценарий реализуется в ответ на изменения уровня эндогенного прогестерона, когда отсутствие прогестерона становится активным стимулом для высвобождения пролактина. Этим объясняется способность прогестинов устранять симптомы ложной беременности, которые после отмены прогестинов могут возобновляться.

4. Повышенная секреция ГР и акромегалические изменения

Назначение прогестинов может приводить к повышению секреции ГР у сук [8,12,13], с повышением в результате концентраций в крови как ГР, так и соматомедина (инсулиноподобного фактора роста, IGF-1). Последнее может вызвать акромегалические изменения, включая рост мягких тканей головы и шеи, гипертрофию кожных покровов, удлинение костей с функционирующими пластинками роста и остеогенными поверхностями, а также спланхномегалию, включая гепатомегалию. Повышенные сывороточные уровни ГР также могут вызывать резистентность к инсулину. Акромегалические изменения у собаки, получавшей долговременную терапию МПА, представлены на рисунке 5. Сообщалось о спонтанных акромегалических изменениях у старых интактных собак, иногда преходящих, возникавших в ответ на повышение уровня прогестерона во время лютеальной фазы овариального цикла.

Рис. 5. Акромегалические изменения у суки породы бигль после экспериментального применения в высокой фармакологической дозе (10 мг/кг) каждые 3 мес в течение 18-месячного периода. Отмечается удлинение и чрезмерное разрастание пальцев лап и когтей, фокальные узловые разрастания ткани молочных желез, а также изменения морды и генерализованная гипертрофия кожи. (П. Конкеннон, из неопубликованных данных)

ролигестон также может использоваться для лечения гипофизарного нанизма у собак. Knottenbelt и Herrtage [58] применяли пролигестон в дозе 10 мг/кг каждые 3 нед и отметили улучшение состояния при нанизме (увеличение роста и улучшение волосяного покрова) у 3 собак [58].

Хотя цитологическое исследование гипофиза свидетельствует о том, что повышение уровня ГР в результате действия прогестинов происходит за счет увеличения его секреции ацидофильными клетками гипофиза, прогестины могут также вызывать секрецию ГР тканью молочных желез. Факт индукции повышенной секреции ГР тканью грудных желез у собак при лечении прогестогенами может быть использован для лечения дефицита гипофизарного ГР. Kooistra и соавт. [28] пролечили 3 собак с врожденным нанизмом с помощью МПА в дозе 2,5 - 5 мг/кг подкожно. Лечение собак проводили вначале с 3-недельными интервалами, затем - с 6-недельными интервалами. Отмечено увеличение размеров тела и полное формирование взрослого волосяного покрова.

5. Сахарный диабет

Применение прогестинов способно вызывать повышение уровня глюкозы в крови как у кошек, так и у собак [8,12,13,31,45]. Сообщалось о случаях гипергликемии у экспериментальных собак при длительном применении МПА и пролигестона, а также у кошек в клинических исследованиях при использовании фармакологических доз MA. Тем не менее, гипергликемия не представляется серъезной клинической проблемой при использовании прогестинов в низких контрацептивных дозах у здоровых самок даже в течение 6 - 12 мес. Вероятный механизм диабетогенного эффекта включает повышенную секрецию ГР с увеличением сывороточной концентрации ГР, приводящей к резистентности к инсулину. Неизвестно, способны ли прогестерон или другие прогестины оказывать прямое влияние на действие инсулина. На протяжении физиологического овариального цикла изменения уровня стероидных гормонов, включая повышение уровня прогестерона в лютеальной фазе, связаны с повышением резистентности к инсулину, что требует увеличения дозы инсулина у животных с сахарным диабетом для коррекции уровня гликемии.

6. Маскулинизация плодов женского пола

О маскулинизации плодов женского пола сообщалось при использовании норэтистерона ацетата или МПА у сук в период беременности [10,42]. При назначении беременным мышам или крольчихам, медроксипрогестерона ацетат способен вызывать маскулинизацию плодов женского пола, феминизацию плодов мужского пола и расщелину неба.

7. Угнетение коры надпочечников

Сообщалось о субклиническом угнетении коры надпочечников у собак и кошек при лечении прогестинами, возможно, в связи со способностью прогестинов тормозить гипофизарную секрецию кортикотропина по глюкокортикоидно-подобному механизму отрицательной обратной связи [8,43,48,54,55]. Степень возможного нарушения ответа на стрессорные воздействия у таких животных не изучалась.

8. Задержка начала родов

Прогестины могут угнетать или задерживать начало родов у обоих видов животных [19]. Следовательно, до назначения прогестинов следует быть абсолютно уверенным в отсутствии беременности у самки, поскольку в случае наступления беременности в результате незадокументированного спаривания возможна внутриутробная гибель плодов. Назначение добавочного прогестерона или прогестина во время подтвержденной беременности должно проводиться по протоколам, предусматривающим полное устранение эффектов прогестина до предполагаемого срока родов. Для нормального течения родов прогестерон следует отменить.

9. Локальные изменения кожи

Сообщалось о развитии таких локальных поражений кожи, как обесцвечивание, алопеция, атрофия и ограниченный кальциноз в местах инъекций прогестинов [24,56].

10. Изменения поведения

При использовании прогестинов у сук и кошек сообщалось о развитии таких изменений поведения, как повышение аппетита с увеличением массы тела, полидипсия и нерезко выраженная депрессия [56,57]. Сообщалось также о способности прогестинов снижать либидо у самцов, и об их терапевтическом применении для подавления либидо у кобелей и у мужчин.

Некоторые побочные эффекты прогестинов, например, изменение секреции пролактина и секреция ГР молочными железами, у кошек наблюдались редко, тем не менее, следует учитывать возможность их развития у данного вида тоже.

Клинические соображения и предостережения по использования прогестинов

Перечень побочных эффектов прогестогенов не должен служить клиницистам причиной для отказа от их рационального использования у кошек и собак.

Тот факт, что по этим соединениям и их возможным побочным эффектам доступен большой объем информации, позволяет врачу отдавать себе отчет в этой опасности и целенаправленно отслеживать и выявлять возможные эффекты. Тем не менее, важно критически оценивать животных, планируемых для подобного лечения, тщательно определять и контролировать дозы и интервалы между приемами, обучать владельцев животных правильному их применению и информировать о возможных ошибках. За исключением некоторых очевидных противопоказаний к использованию прогестинов у больных сахарным диабетом или другой эндокринной патологией, животных с патологией матки, молочных желез или печени в анамнезе, сказанное ниже является перечнем соображений по отбору пациентов, методики лечения и типичных предъявляемых жалоб при использовании прогестационных соединений у собак и кошек.

Подбор животных

Оптимальными кандидатами для контрацепции с помощью прогестинов являются взрослые постпубертатные самки вне течки, предназначенные впоследствии для разведения, или самки, которым по каким-либо причинам не показана хирургическая стерилизация. Владельцев следует проинформировать, что для животных, не предназначенных для разведения, оптимальной является хирургическая стерилизация (в странах, где эта процедура является рутинной). Препубертатным самкам эти контрацептивы следует назначать с осторожностью, в том случае, если имеются указания по применению прогестинов у соответствующих животных. Риск провоцирования или обострения заболеваний матки, эндокринной патологии или патологии молочных желез (например, сахарного диабета, кистозной гиперплазии эндометрия, пиометры и гиперплазии ткани молочных желез) может быть выше у молодых животных, поскольку в большинстве сообщений речь шла о молодых суках или кошках. Если в наличии имеется хотя бы одно из вышеупомянутых условий, внутримышечное назначение прогестогена длительного действия до оценки и диагностики может представлять серъезную опасность для здоровья самки.

Сложно выявить сублиническую КГЭ или микроскопические изменения ткани молочной железы (наличие которых делает нежелательным применение прогестинов у кошек и собак), поэтому прогестины назначают только здоровым постпубертатным молодым или взрослым особям. Например, следует избегать назначения прогестинов животным с указанием на влагалищные выделения или на депрессию и анорексию после течки в анамнезе (могут указывать соответственно на субклинические формы КГЭ и сахарного диабета), кроме случаев, позволяющих исключить субклинические формы этой патологии, а метаболические или маточные проявления объяснить причинами, не связанными с патологией матки и поджелудочной железы.

Применение у племенных животных

По-видимому, лучше избегать применения инъекционных форм медроксипрогестерона ацетата или любых пролонгированных форм прогестинов у животных, предназначенных для разведения. Контрацепцию у племенных животных не следует проводить дольше, чем это необходимо, то есть не более чем на протяжении одного-двух циклов у сук (6 - 12 мес) или одного периода случки у кошек (5 - 10 мес). Таких животных всегда следует спаривать в следующем цикле.

Кошки

Следует избегать назначения препаратов с пролонгированным действием кошкам до наступления половой зрелости. Иногда у кошек развивается состояние, известное как доброкачественная гипертрофия молочных желез, которое характеризуется заметным увеличением размера молочных желез без каких-либо признаков секреции молока. Состояние это обычно развивается только на протяжении первой прогестационной фазы жизни кошек (будь это истинная или ложная беременность) и в большинстве случаев проходит самопроизвольно. Тем не менее, если кошке до развития гипертрофии молочных желез был назначен курс прогестина в депо-форме, это состояние может длительно персистировать и начинает представлять угрозу для жизни животного. Поэтому рекомендуется исключить его наличие у кошек до назначения курса прогестинов. У препубертатных животных для начальной терапии предпочтительнее использовать препараты короткого действия в течение 1 - 2 нед; этот срок позволяет выявить потенциальные побочные эффекты. Если при использовании препаратов прогестинов короткого действия возникают побочные эффекты, дальнейшее их применение следует прекратить. Если применение прогестинов короткого действия в течение указанного промежутка времени не сопровождается развитием побочных эффектов, можно перейти на применение лекарственных форм прогестинов с пролонгированным действием.

Выбор времени начала, продолжительности и методики применения

Оптимальным следует считать не слишком продолжительное применение в дозе, не превышающей рекомендуемую производителем или дистрибьютером. Хотя продолжительность применения никогда не была нормирована, курс продолжительностью 12 - 24 мес, по всей видимости, безопасен для здоровых молодых самок. Тем не менее, если продолжительность курса превышает 12 мес, желательно сделать перерыв в приеме на несколько месяцев после первого года применения.

Непрерывного применения более 24 мес следует избегать. Особенно нежелательно применение более 12 мес у старых животных. Если подобная продолжительность курса необходима, желательно делать перерывы в примении препарата; например, применять 6-месячными курсами с перерывами на несколько недель, сопровождая периодическими повторными обследованиями матки и оценкой эндокринного статуса. Препараты с пролонгированным действием следует применять с осторожностью у самок, предназначенных для репродуктивных целей. По некоторым данным, предпочтительнее применять средства с менее выраженной прогестагенной активностью (например, пролигестон), чем медроксипрогестерона ацетат.

Применения во время течки или диэструса (метэструса) следует избегать, поскольку сочетанное действие экзогенного и эндогенного прогестерона, находящихся в системной циркуляции, может приводить к повреждению эндометрия и молочных желез. Следовательно, чтобы избежать назначения прогестинов в период диэструса следует всегда определять фазу репродуктивного цикла с помощью цитологического исследования влагалищного мазка и/или уровня прогестерона в сыворотке крови.

Необходимо помнить о том, что примерно у 30% кошек отмечается спонтанная овуляция; следовательно, до назначения прогестинов следует исключить возможность прогестационной фазы. Препараты с пролонгированным действием следует применять с осторожностью у самок, предназначенных для репродуктивных целей. По некоторым данным, предпочтительнее применять средства с менее выраженной прогестагенной активностью (например, пролигестон), чем медроксипрогестерона ацетат.

Дозировка и наблюдение

Не следует превышать дозы, рекомендуемые производителями препаратов. При продолжительности применения свыше 6 мес показано проведение регулярных клинических обследований (каждые 6 - 12 мес). Клиническое обследование должно включать цитологическое исследование влагалищного мазка, пальпацию матки через переднюю брюшную стенку для выявления ее возможного увеличения, пальпацию молочных желез для выявления уплотненных узелков, а также осмотр морды, кожи и лап для выявления акромегалии. Дальнейшие лабораторные исследования, требуемые в конкретных случаях (как это принято при наблюдении женщин, принимающих контрацептивные стероиды), должны включать подсчет количества форменных элементов крови, рутинное биохимическое исследование сыворотки крови, включая определение активности печеночных ферментов и коагулограмму, а также исследование мочи для выявления глюкозурии и протеинурии. Для обычно применяемых доз прогестинов см. далее раздел Режимы дозирования прогестинов, предназначенных для контрацепции.

Течка и ее нарушения

Не следует назначать прогестины сукам в периоде поздней предтечки, течки или диэструса, так как в любом из этих случаев возможна аномальная стимуляция репродуктивной системы и развитие патологии матки. У сук в периоде поздней предтечки в ответ на применение прогестинов может происходить овуляция, поэтому при спаривании они могут забеременеть. Применение прогестинов не является подходящей терапией при нарушениях овуляции, пролонгированной течке, пролонгированной предтечке, ложной течке и т.п. Риск развития любых побочных эффектов значительно возрастает при назначении прогестинов сукам с одновременным или недавним повышением уровня эстрогенов.

Аналогичные проблемы могут возникать и при назначении прогестинов кошкам сразу после течки. Кошки, которым назначаются прогестины, должны находиться в периоде течки или в конце сезонного анэструса (для кошек с выраженной сезонностью цикла). Кошкам в период течки, которым планируется проведение цикл-предупреждающей терапии, вначале можно назначить ГРГ для индуцирования овуляции. Применение прогестина можно начинать через 30 дней (в конце индуцированной лютеальной фазы) при отсутствии каких-либо острых эпизодов повышения концентрации эстрогенов.

Препараты прогестинов для применения в ветеринарии

При доступности ветеринарных препаратов им всегда следует отдавать предпочтение перед препаратами для применения у человека.

Противопоказания

Нельзя назначать самкам с вероятной беременностью, поскольку прогестины могут вызывать пороки развития плода (особенно маскулинизацию плодов женского пола), а также задержку начала родов, способную приводить к внутриутробной гибели плода вследствие отслойки плаценты.

Не назначают животным с частыми или обильными влагалищными выделениями в анамнезе.

Не назначают животным с заболеваними матки, молочных желез или печени в анамнезе.

Не применяют у животных с сахарным диабетом.

Показания для применения прогестинов у кошек и собак помимо контрацепции

Помимо использования в качестве контрацептивов, прогестины могут назначаться и по другим репродуктивным и нерепродуктивным показаниям, которые обобщены в таблице 8. Информационные листки-вкладыши коммерческих препаратов прогестинов, доступных в разных странах, содержат ряд показаний к терапии прогестинами, некоторые из которых обоснованы, а некоторые - неприемлемы, как это указано в таблице.

Из всех показаний к применению прогестогенов репродуктивного характера (показания в таблице с 1-го по 6-е) лишь необходимость в подавлении и задержке течки, а также агрессивность и гиперсексуальность у самцов могут считаться “безопасными”. Таким образом, клиницисты могут прописывать эти препараты без опасения причинить вред здоровью животного только при условии соблюдения корректных доз и момента назначения, а также при тщательном отборе животных. Применение по таким показаниям, как маточные кровотечения, невынашивание беременности, ложная беременость и нимфомания может быть неоправданным, поскольку состояние при данной патологии в случае назначения прогестинов может ухудшаться.

Маточное кровотечение

Профузное и длительное кровотечение из вульвы, которое может отмечаться у сук в послеродовом периоде, является неотложной клинической ситуацией, требующей применения утеротонических средств типа эргометрина либо экстренного хирургического вмешательства. Необильные и нерегулярные выделения маточного содержимого из вульвы могут быть обусловлены неопластическим процессом в матке, кистозной гиперплазией эндометрия со вторичным воспалением, пиометрой, эндометритом. Ни в одной из перечисленных клинических ситуаций применение прогестогенов не оправдано.

Невынашивание беременности

Дефицит прогестерона или недостаточность желтого тела могут быть вероятными причинами спонтанного аборта у сук и кошек, однако подобные случаи не описаны. Диагноз недостаточности желтого тела устанавливается путем исключения всех прочих причин невынашивания беременности (инфекций, медикаментозных воздействий, генетических и иммунологических факторов, а также особенностей питания и неблагоприятного влияния внешней среды) и подтверждается низкой (<2 нг/мл) концентрацией прогестерона в сыворотке крови как единственным отклонением. В таком случае прогестерон может быть назначен, однако это должен быть препарат короткого действия (например, мегестрола ацетат), так как препараты пролонгированного действия могут препятствовать запуску каскада эндокринных механизмов, ведущего к родам. Сообщалось об использовании аллилтренболона для сохранения беременности у сук после овариоэктомии [14].

Ложная беременность

Не следует использовать противозачаточные прогестины для лечения ложной беременности, даже если это указано в показаниях для конкретной лекарственной формы. Лечение может уменьшить выраженность симптомов, однако после прекращения терапии они обычно возобновляются и зачастую прогрессируют. Клинические проявления ложной беременности (секреция молока, «усыновление» неодушевленного объекта, нервозность, анорексия и т.д.) вызываются повышенными уровнями пролактина в сыворотке крови. Назначение антипролактиновых препаратов в настоящее время признано оптимальным терапевтическим выбором при этом состоянии: применяют каберголин (в суточной дозе 5 мкг/кг в течение как минимум 5 дней), метерголин (в дозе 500 мкг/кг 2 раза в сутки) или бромокриптин (в дозе 10-20 мкг/кг 2 раза в сутки в течение 5-8 дней) в случае доступности этих препаратов. Хотя прогестогены использовались для лечения ложной беременности в течение продолжительного периода времени, было признано, что их назначение, хотя и оказывает временный эффект вследствие угнетения секреции пролактина гипофизом, обычно сопровождается рецидивом симптоматики сразу же после прекращения терапии.

Это является следствием положительного эффекта, который оказывают снижение концентраций прогестерона или прогестина на секрецию пролактина гипофизом. Продленная серия курсов терапии прогестогеном может вызывать переход состояния ложной беременности в хроническую форму.

Использование андрогенных стероидов (миболерон) не приводило к развитию рецидива этого состояния после отмены лечения.

Лактация

Не следует прибегать к применению прогестинов для предупреждения беременности в период лактации. Контрацептивный эффект от их применения в анэструсе распространится на последующий период. Применения противозачаточных средств у сук в период лактации не требуется. Кроме того, прогестины будут уменьшать или угнетать секрецию молока и таким образом уменьшать выживаемость новорожденных щенков. У кошек может происходить послеродовая или лактационная течка перед тем, как котята отлучаются от матери, но обычно этого не происходит, поэтому угнетение лактации вызывает опасение. Аналогичным образом, не следует использовать прогестины для угнетения лактации у сук в послеродовом периоде.

Нимфомания

К применению прогестинов у сук или кошек по поводу продленного периода гона следует подходить с осторожностью. Причинами продленного периода гона могут быть киста яичника, синдром поликистозных яичников или гранулезоклеточная опухоль яичников. Во всех вышеперечисленных клинических случаях терапией выбора являются овариоэктомия или назначение ГРГ. Преимущество терапии прогестинами у самок с кистой яичника не подтверждено. Более того, подобная терапия может оказывать негативное влияние в случае гранулезоклеточной опухоли или поликистоза яичников, способствуя персистированию патологии, а также, действуя синергически с повышенным уровнем эстрогенов, способна вызывать развитие заболеваний матки. Поэтому применение прогестинов по поводу продленного периода гона у сук или кошек должно быть тщательно обосновано; его назначение возможно лишь после исключения поликистоза яичников и их гранулезоклеточной опухоли; следует также рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Режимы дозирования прогестинов, предназначенных для контрацепции

Предлагаемые дозировки прогестогенов для собак и кошек могут изменяться в зависимости от типа животного, его репродуктивного статуса и желаемого клинического эффекта. Клиницисты должны быть предельно осторожными, экстраполируя дозу препарата с одного вида животных на другой. К тому же, качество научной и клинической информации, содержащейся в листках-вкладышах к препаратам, весьма неоднородно. Ведущий автор критически просмотрел листки-вкладыши ко всем препаратам медроксипрогестерона ацетата, мегестрола ацетата и пролигестона, доступным в Италии, и выявил несоответствия между режимами дозирования, предлагаемыми компаниями-производителями, литературными данными, а также данными, предлагаемыми другими компаниями для аналогичных генерических препаратов. Следовательно, не стоит безоговорочно доверять информации, содержащейся в листках-вкладышах; клиницисты должны сравнивать предлагаемые дозы с последними данными, приведенными в научной литературе, а также с рекомендациями производителей генерических препаратов. Следующая информация о дозировках, предложенных для медроксипрогестерона, мегестрола aцетата и пролигестона, основывается на результатах критического анализа литературы и клинического опыта.

Медроксипрогестерона ацетат

Внутримышечное введение медроксипрогестерона ацетата собакам в дозе 10 мг/кг каждые 3 мес в некоторых случаях может вызывать акромегалию [36], тогда как применение в той же дозе каждые 3 нед вызывает развитие акромегалии и сахарного диабета у всех получавших его собак [37].

Высокие дозы МПА вызывают столь выраженное повышение секреции ГР, что этот препарат может быть использован для лечения гипофизарного нанизма у собак [28] в виде подкожных инъекций в дозе 2,5 - 5 мг/кг с 3-недельным интервалом и последующим 6-недельным интервалом. Следовательно, рекомендуемая дозировка составляет 2,5 - 3 мг/кг внутримышечно каждые 5 мес для собак, и 2 мг/кг внутримышечно каждые 5 мес для кошек [19,20].

К сожалению, вкладыш коммерческого препарата МПА, доступного в Италии, как адекватную для собак с массой тела до 45 кг и для кошек указывает только одну дозу - 50 мг внутримышечно. Такой режим лечения может считаться безопасным, например, для суки с массой тела 25 кг (соответствует дозе 2 мг/кг), безопасным и даже недостаточно эффективным для суки с массой тела 45 кг (соответствует дозе 1,1 мг/кг); однако он может быть потенциально опасен для суки массой тела 5 кг или для кошки, поскольку соответствует дозе 10 мг/кг. Хотя в таком режиме для пролонгированной задержки течки препарат обычно назначается однократно каждые 5 - 6 мес, столь высокая доза может вызывать развитие одного или нескольких побочных эффектов даже у здоровой самки (см. выше), или обострять предшествующие субклинические изменения (сахарный диабет, кистозная гиперплазия эндометрия) до клинически значимой патологии.

Листки-вкладыши к другим коммерческим препаратам, доступным в Италии, рекомендуют использовать в дозе 25 - 50 мг внутримышечно для сук с массой тела до 15 кг или 20 - 50 мг внутримышечно для кошек. Тогда как для суки с массой тела 15 кг 50 мг препарата МПА соответствует дозе 3,3 мг/кг и только незначительно превышает оптимальную дозировку (2,5 - 3 мг/кг), эта же доза для кошки соответствует неприемлемо высокой дозе (6,25 и 12,5 мг/кг для кошек с массой тела 8 и 4 кг соответственно).

Мегестрола ацетат

Ежедневное введение кошкам в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 8 последовательных дней вызывало у них развитие сахарного диабета [31], тогда как введение через день в течение 3 нед к развитию сахарного диабета не приводило [30]. Следовательно, безопасной является дозировка < 5 мг ежедневно или через день, или менее частое применение на протяжении менее 3 нед. Обычный режим дозирования для кошек вне течки составляет 5 кг на животное однократно каждые 2 нед или 2,5 мг на животное в неделю, тогда как обычный режим дозирования, предложенный для кошек в фазе предтечки, предусматривает введение в дозе 5 мг на животное в сутки в течение 4 дней, а затем - по 5 мг однократно каждые 2 нед. Указанная дозировка (2,5 мг на кошку в сутки в течение 60 дней), как предусмотренно в листве-вкладыше препаратов MA, коммерчески доступных в Италии, потенциально может представлять большую опасность в плане риска развития сахарного диабета, акромегалии и кистозной гиперплазии эндометрия. Предпочтительнее определять дозу, исходя из массы тела, а не на одно животное, однако достоверных данных по этому поводу нет. Бесспорно, если для кошки массой 6 кг достаточной является доза 2,5 мг в сутки, то для кошки массой 2 кг достоточной является как минимум вдвое меньшая доза.

У сук MA в дозе 2 мг/кг/сут в течение 2 нед способна вызывать угнетение коры надпочечников [43]. Следовательно, безопасной дозой для них может быть <2 мг/кг/сут, назначаемая < 2 нед в период предтечки, или <2 мг/кг/сут при более продолжительном назначении вне течки. Обычная предложенная доза для подавления течки составляет 2 мг/кг/сут в течение 8 последовательных дней, тогда как обычная доза для временной задержки течки составляет 0,5 мг/кг/сут в течение 32 дней в конце внетечечного периода. Однократное введение в дозе 2 мг/кг может быть использовано во внетечечном периоде, однако эффективность его должна быть уточнена, поскольку эффект задержки наблюдается только тогда, когда однократное назначение было проведено в течение последней недели периода вне течки. Поскольку MA быстро метаболизируется в печени, маловероятно, чтобы продолжительность эффекта от одной инъекции превышала 1 нед. Если клиницист полностью уверен в том, что препарат вводится суке в последнюю неделю анэструса (в чем, по опыту авторов, никогда нельзя быть полностью убежденным), целесообразен выбор большей продолжительности применения в меньшей дозе.

Пролигестон

При назначении собакам в дозе 50 мг/кг подкожно каждые 3 мес вызывал долговременную акромегалию, сахарный диабет и угнетение коры надпочечников [38]. Назначение с последовательными промежутками в 3, 4, 5, 5 и 5 мес, вероятно, не вызывает кумуляции в организме. Рекомендуемые дозы одни и те же для всех препаратов, так как они производятся одной компанией. Как указано в таблице 7, в случае появления течки прорыва рекомендуется уменьшить интервал между введениями препарата на 1 мес. Это представляется целесообразным, если течка прорыва происходит более чем через 3 мес после инъекции. Если течка прорыва происходит раньше, следует уточнить завершенность и дозу предыдущей инъекции. Повторноее назначение ранее, чем через 2 мес после предыдущей инъекции, должно быть тщательно обосновано, поскольку частое назначение может вызывать развитие акромегалии у собак [38]. Схема применения у кошек, указанная в листке-вкладыше к препарату, включает подкожное введение в дозе 100 мг/кг с последовательными интервалами в 3,4 и 5 мес, и с промежутками 5 мес в дальнейшем.