Implicaciones actuales de la obesidad en la fertilidad masculina

1. Introducción

En México, la obesidad es una condición metabólica compleja y perjudicial para niños y adultos que induce una variedad de patologías, entre las que se encuentra la infertilidad masculina (Palou y Bonet, 2013). Los efectos adversos de la obesidad también se presentan en las mujeres, los cuales han sido explicados claramente, a diferencia del macho, en quienes son poco claros debido a los resultados contradictorios que varios autores han reportado (Hall y col., 2010). La Organización Mundial de la Salud (OMS) proporciona estadísticas y predijo que aproximadamente 2.3 billones de adultos estarían dentro de la clasificación de sobrepeso y 700 millones en la de obesidad durante 2015. Una de las causas de la obesidad se relaciona con el estilo de vida, como el sedentarismo, que se convierte en un importante factor de riesgo para presentar desórdenes reproductivos.

2. Etiología de la obesidad

La definición más clara y más empleada para hablar de la obesidad es que se trata de presencia de exceso de grasa en el tejido adiposo, causado por el desequilibrio entre las calorías ingeridas y las gastadas por el individuo (Cachofeiro y col., 2006), al igual que un estado de inflamación crónica de bajo grado (Blancas y col., 2010). Sin embargo, se sabe que sus causas pueden derivar de la relación de múltiples factores endógenos y exógenos, como el genotipo o estilo de vida, que hasta la actualidad son escasamente conocidos y comprendidos, y que de no continuarse su estudio podrían perpetuar el fenotipo de esta condición.

2.1 Procesos metabólicos involucrados en la obesidad

Las reservas energéticas siempre han sido necesarias para el organismo; sin embargo, éstas son bien aprovechadas cuando interactúan diferentes procesos interconectados, como el control de la energía consumida, la distribución de nutrientes entre los tejidos, los procesos anabólicos y catabólicos, la adipogénesis y la termogénesis.

En humanos, la obesidad puede caracterizarse por el aumento en el número de adipocitos (hiperplasia), o por el incremento del tamaño de dichas células (hipertrofia). Por supuesto, esto trae consigo otras complicaciones metabólicas, como en la función adipogénica (Couillard y col., 2000), ya que el tejido adiposo en tanto órgano endocrino puede secretar algunos péptidos llamados adipocinas. La obesidad está particularmente vinculada con la presencia de marcadores moleculares, como la proteína reactiva C (CRP), la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α), asociados a una inflamación crónica de bajo grado y resistencia a la insulina que caracteriza a los individuos con obesidad. No obstante, se ha reportado que sólo TNF-α causa resistencia a la insulina en el caso de los roedores, pero no en humanos (Hotamisligil y col., 1993). Los bajos niveles de adiponectina también es indicador de un metabolismo deteriorado (Fruhbeck, 2004).

2.2 Genética y obesidad

La obesidad se encuentra genéticamente regulada. Así, se sabe que existe una variedad de genes para heredarla, los cuales tienen alta probabilidad de resultar en el fenotipo de obesidad (Herrera y col., 2011). Estos genes han sido propuestos con base en ciertos criterios, tanto biológicos como farmacológicos, utilizando modelos murinos de obesidad, knockout y transgénicos (Sandholt y col., 2012). A partir de estos estudios se han sugerido al menos 127 genes de obesidad relacionados con el control del balance energético, la adipogénesis, la termogénesis adaptativa y la señalización de la insulina. Incluso, algunos estudios han identificado hasta 40 lugares en el gen vinculados con la obesidad en humanos, entre la grasa corporal y el gen asociado a la obesidad (OTF), por ser el que más se replica, de acuerdo con análisis estadísticos (Rankinen y col., 2006). Sin embargo, a pesar de los avances en la genética de la obesidad y los lugares en el gen identificados, sólo son 2-4% del total de las diferentes formas de obesidad que pueden heredarse (±40-70%). Por lo tanto, la expresión final de genotipos para determinar el fenotipo obeso se relaciona con factores externos, como el ambiente (Sandholt y col., 2012).

2.3 Alimentación y estilo de vida

Otra de las causas de la obesidad, y quizás la más importante, es la accesibilidad y palatabilidad a las comidas abundantes y con alto contenido de grasa y/o carbohidratos. Los estilos de vida actuales en México, en diversas ocasiones, impiden una adecuada alimentación; por ejemplo: el trabajo de oficina, el doméstico u horarios demandantes que implican poco ejercicio físico e impiden cualquier actividad que requiera un alto gasto de energía (Palou y Bonet, 2013).

Hay factores ambientales y psicológicos que pueden influir en un fenotipo de obesidad. El cerebro desempeña un importante papel en la alimentación: regula el consumo y el balance energético, que consiste en controlar la cantidad y calidad de las calorías ingeridas, mediante las vías de señalización de saciedad, conectadas con la cantidad de alimento y de los depósitos de energía, a través de las señales de adiposidad, como la insulina y la leptina (Wood y col., 2009).

Incluso, independientemente de la disponibilidad del alimento, el factor social también es importante, la memoria de experiencias pasadas, elementos hedónicos, entre otros, que son controlados por el cerebro (Petrovich y col., 2012). Es por eso que uno de los propósitos fundamentales en el estudio de la obesidad ha sido descifrar los mecanismos cerebrales dependientes del factor ambiental que motivan a comer, es decir, no fisiológicos, pero que a su vez están ligados a la regulación de la ingesta de alimentos.

Escasos estudios reportan la relación de la obesidad de los sujetos que la presentan con alteraciones en los mecanismos neurológicos y de comportamiento, por ejemplo, la recompensa de comida en alguna situación es similar a lo que ocurre con los fármacos y la adicción (Palou y Bonet, 2013). Al favorecer respuestas neurofisiológicas por estos mecanismos se obtiene un sobreconsumo de alimento (en donde además también influyen factores como la publicidad) (Priego y col., 2010).

3. Mecanismos propuestos en la obesidad e infertilidad masculina

3.1 Efecto negativo sobre los testículos

En los testículos es donde se lleva a cabo la espermatogénesis, es decir, la formación de gametos masculinos denominados espermatozoides. Ésta ha sido definida como un proceso complejo, largo y muy ordenado de división y diferenciación celular, que se encuentra bajo la regulación de señales endocrinas en las que participan la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), la hormona luteinizante (LH), inhibina y la hormona folículo estimulante (FSH), así como a través de señales paracrinas derivadas de la interrelación entre distintos tipos de células de los túbulos seminíferos (células de Sertoli) y del intersticio (células de Leydig) y de señales autocrinas (Hurtado y González, 2011). En todo este proceso la testosterona (T) ostenta un papel fundamental.

La T es la hormona de origen esteroideo más importante en los machos y tiene una función crítica en el desarrollo testicular, la espermatogénesis y el desempeño normal de la masculinización (Zhao y col., 2014). Al interior de los túbulos seminíferos esta hormona alcanza concentraciones cien veces mayor a la circulante en la sangre (Ruwanpura y col., 2010) y es secretada por las células de Leydig bajo la estimulación de la LH (McLachlan y col., 2002). Se sabe que el hipogonadismo primario o secundario es causado por la baja producción de T y la obesidad es una causa directa de la modificación en las concentraciones hormonales (De Maddalena y col., 2012), ya que se ha reportado que está asociada con niveles bajos de T en plasma (Tsai y col., 2004).

Con la finalidad de confirmar la relación entre obesidad y fertilidad masculina se han examinado parámetros seminales: movilidad, concentración, viabilidad y morfología espermática, a partir de lo cual se ha reportado que niveles bajos de T en plasma tienen que ver con la disminución de la movilidad espermática (Saboor Aftab y col., 2013), daño a las células de Leydig con incremento de apoptosis (Vigueras y col., 2011) y reducción del peso de las gónadas (testículo-epidídimo) en ratones obesos alimentados con una dieta alta en grasas (Hurtado, 2011).

Otros estudios sugieren que existe una correlación negativa significativa entre el índice de masa corporal (IMC) y parámetros seminales como el conteo espermático. Se ha reportado en individuos con IMC en el rango normal (IMC 20-25 kg/m2) presentan un conteo espermático de 102.5 x 106, mientras que aquellos con obesidad (IMC ≥30 kg/m2) lo presentan de 66 x 106; también se ha advertido una reducción en el porcentaje de movilidad espermática, identificando en sujetos con IMC en rango normal un porcentaje de 40.9 ± 1.01% y en individuos obesos 38.1 ± 2.06% (Chavarro y col., 2010), mientras que respecto de la morfología se reporta un conteo de espermatozoides normales de 6.48 x 106 en individuos con IMC normal y un valor de 3.30 x 106 en los obesos (Martini y col., 2010). Estos cambios pueden estar directamente relacionados con la alteración de la espermatogénesis, debido precisamente a la modificación de los niveles de hormonas sexuales en individuos obesos, ya que existe una reducción en los niveles de T en comparación con los que presentan IMC normal (16.5 ± 0.26 nmol • L-1 a 15.7 ± 0.44 nmol • L-1), así como también una disminución en los niveles plasmáticos de LH en obesos (de 4.7 ± 0.24 mU • mL-1 en sujetos con IMC normal, a 4.4 ± 0.33 mU • mL-1 en aquellos con obesidad) (Paasch y col., 2010).

También se ha encontrado un alto porcentaje de alteración seminal en la que se registra un elevado número de espermatozoides con formas anormales en ratones obesos (Adham y col., 2001), afirmando una vez más que la obesidad puede alterar la espermatogénesis (Fan y col., 2015), ya que más allá de la perturbación hormonal, también hay un deterioro de la barrera hematotesticular (BHT), la cual consiste en componentes anatómicos/físicos, fisiológicos e inmunológicos que son necesarios en el funcionamiento de dicha estructura en el testículo. La principal función de esta barrera es crear el microambiente para la correcta espermatogénesis y el desarrollo de las células germinales (mitosis, meiosis y diferenciación) (Mital y col., 2011).

Se ha observado a un nivel ultraestructural que la obesidad, en lo que respecta a las uniones estrechas entre células de Sertoli (que forman la BHT), favorece que se presente una discontinuidad entre ellas, lo que indica que la integridad de la BHT se encuentra severamente comprometida (Fan y col., 2015). El análisis de la morfología testicular ha demostrado que el epitelio de los túbulos seminíferos en ratones obesos está seriamente desorganizado y atrófico, así como también se ha observado una disrupción de las adhesiones entre células de Sertoli y células espermatogénicas (Fan y col., 2015). Esto, debido posiblemente a la disminución de los niveles de testosterona en plasma, afectando negativamente el mantenimiento de la BHT, así como su función y participación en la espermatogénesis (Mital y col., 2011).

La relación del tejido adiposo con la reproducción se debe a la participación de los andrógenos (Fig. 1), por lo que si se altera la concentración de testosterona, puede provocar un cambio del eje hipotálamo-hipófisis-gónada, estrés oxidativo y efectos negativos sobre la esteroidogénesis testicular.

Figura 1. Participación de TAB en la regulación del eje HHP. Las kisspeptinas estimulan la liberación de GnRH, esta hormona propiciará la liberación de FSH y LH de la adenohipófisis para ejercer su efecto en la gónada (testículo), en donde favorecerá la secreción de T, que más tarde será convertida a estradiol por la P450 aromatasa. La FSH, además, es regulada por la Inhibina B, que es sintetizada por las células de Sertoli. En TAB se secreta estradiol y leptina, las cuales participan regulando el eje HHG y la secreción de T. Las kisspeptinas también estimulan la liberación del neuropéptido Y, que participa en el balance energético.

3.2 Efecto negativo sobre el epidídimo

En la actualidad se han reportado los posibles efectos negativos de la obesidad sobre el epidídimo. Resultados de un análisis histológico muestran que el lumen y epitelio del epidídimo de rata con obesidad presenta un número mayor de cuerpos apoptóticos. El epidídimo es un órgano importante en el que los espermatozoides adquieren el potencial fertilizante, que al ser afectado compromete la funcionalidad óptima del gameto masculino (Cooper 2007).

Algunos estudios han indicado que una lipomatosis escrotal (aumento de los depósitos de grasa a nivel subcutáneo y alrededor del escroto) puede favorecer un aumento de la temperatura local y esto generar un ambiente de estrés oxidante en el espermatozoide; es decir, se provoca un desequilibrio entre los radicales libres y enzimas antioxidantes del espermatozoide (Kasturi y col., 2008).

Un ejemplo de lo anterior lo demostraron Vigueras y col., (2011), determinando lipoperoxidación a través del incremento del malondialdehido (MDA, producto de la peroxidación lipídica) en ratas obesas, 4.74±0.63 vs 2.38±0.22 MDA, en controles. Es importante recordar que la lipoperoxidación es resultado del estrés oxidante presente en el epidídimo, además de observar apoptosis.

Al final del estudio se encontró que en ratas macho con obesidad la morfología de la cabeza y cola del epidídimo aparentemente no se ve afectada. La inmunopositividad a los receptores de andrógenos en el núcleo de la mayoría de las células y en algunas células basales se observó tanto en ratas obesas como controles, lo que significa que la obesidad no afecta a los receptores de andrógenos ni a los espermatozoides ubicados en el lumen tubular. Sin embargo, se detectaron cuerpos apoptóticos en el lumen de la cabeza del epidídimo de ratas obesas, en varias secciones de epitelio de la cabeza del epidídimo y en el lumen tubular de ratas con obesidad (Vigueras y col., 2011).

No obstante, hasta la fecha no se han reportado trabajos que profundicen las afecciones de la gordura sobre el proceso por el que los espermatozoides adquieren la capacidad para fertilizar al ovocito a medida que avanzan a través del epidídimo, maduración espermática epididimaria. Es por eso que parte de estas indagaciones se han comenzado en nuestro grupo de investigación, determinando las modificaciones postraduccionales de los espermatozoides que ocurren como parte del proceso maduracional, entre los que se encuentran los glicoconjugados en la membrana del espermatozoide y la fosforilación de proteínas, así como técnicas para esclarecer si el aumento de la temperatura escrotal favorece un proceso de estrés oxidante en el espermatozoide epididimario (Vigueras y col., 2011).

Múltiples mecanismos están involucrados en la maduración espermática epididimaria y muchos de ellos (cambios en la composición de lípidos, restructuración del acrosoma, incremento de la carga negativa total, modificación de las proteínas de superficie, reorganización en las proteínas de membrana, adquisición de la movilidad y potencial fertilizante) pueden verse afectados por la obesidad, así que tan sólo esta es una pequeña parte de lo que falta por dilucidar.

4. Obesidad e inflamación

Se ha reportado que una de las causas de un estado de inflamación crónica de bajo grado, como es la obesidad, es la reserva excesiva de tejido adiposo (Gómez y col., 2005). Es importante recordar que aunque este tipo de inflamación no responde a las características de una respuesta inflamatoria clásica, en la obesidad se presentan algunos marcadores (Catalán y col., 2007). Uno de ellos es la concentración de las adipocinas, que pueden alterarse, desencadenando patologías como la diabetes tipo 2 (Calle y Kaaks 2004).

Otros marcadores son los proinflamatorios (interleucinas 1α, 2β, 6, 8 y el factor de necrosis tumoral [TNF α,β] y el γ-interferón), que reclutarán al sistema inmune para tratar de contrarrestar la inflamación (Yang y Ming, 2011). Sin embargo, la infiltración de células del sistema inmune –por ejemplo, los macrófagos que forman estructuras especializadas que rodean a los adipocitos muertos– amenazan con afectar al funcionamiento óptimo del tejido adiposo, como un órgano endocrino que regula el metabolismo y la reproducción (Yang y Ming, 2011). Por lo tanto, es de suma importancia hablar de la respuesta inflamatoria asociada a la obesidad y algunos blancos terapéuticos, entre ellos el proceso de termogénesis. Conviene recordar que todo organismo trata de mantener un equilibrio dinámico, conocido como homeostasis; cuando existe un estresor, en este caso una ganancia desmedida de energía que causa inflamación, el organismo buscará recuperar su homeostasis y una de las maneras conocidas es la respuesta inmune para contrarrestar dicho proceso inflamatorio. Por otro lado, la termogénesis como capacidad de un organismo para producir calor es un componente importante para el consumo de energía. Este proceso es modulado por tres principales factores: temperatura ambiental, cantidad y calidad de nutrientes, e inflamación sistémica.

4.1 Termogénesis

El tejido adiposo marrón (TAM) es capaz de llevar a cabo la termogénesis adaptativa, que es la producción de calor regulada, mediada catabólicamente por los sustratos energéticos y la liberación de energía química a partir del rompimiento de adenosín trifosfato (ATP). Este rompimiento de energía es posible gracias a una proteína desacoplante 1 (UCP-1), presente en la membrana interna mitocondrial de los adipocitos marrones. Esta proteína, como su nombre lo indica, se encarga de desacoplar la producción de adenosín trifosfato de las vías catabólicas de lípidos y carbohidratos (Long y col., 2014), es únicamente expresada en TAM, por lo que un aumento del TAM puede favorecer en pacientes obesos la disipación de energía (Montanari Poscic y col., 2017).

El proceso de termogénesis es controlado por el sistema nervioso simpático (SNS), el que depende de receptores adrenérgicos que a su vez regulan los efectos de la norepinefrina y catecolaminas. Los tres factores esenciales que determinan este proceso son la temperatura ambiental (como el frío, que puede inducir la termogénesis), la cantidad y calidad de nutrientes (la dieta es capaz de estimularla) y la inflamación sistémica en respuesta a daño tisular e infección (como la fiebre) (Virtaken y col., 2009).

Ya se ha reportado un aumento de la norepinefrina en el corazón, debido al tejido adiposo blanco (TAB) y TAM en respuesta a estímulos termogénicos causados por la dieta y el frío. También la unión de catecolaminas a receptores adrenérgicos del tejido adiposo marrón que activan al programa termogénico, incluyendo la inducción de lipólisis y la actividad de (UCP)-1, y la expresión de genes (Montanari y col., 2017).

La señalización de receptores -adrenérgicos en TAB juegan un papel importante, sustentando el proceso de termogénesis y suministrando ácidos grasos, como sustrato de la lipólisis, siendo transportados a TAM por un aumento del flujo sanguíneo (Cannon y Nedergaard, 2004). La energía derivada es liberada por TAM en forma de calor, que se disipa por el cuerpo gracias a su vascularización y junto con algunos factores endógenos (Montanari y col., 2017).

Es por eso que en individuos con obesidad la conversión de energía de TAB a TAM, a través de los factores endógenos participantes en TAM, puede ser un blanco terapéutico para dar solución a esta condición generada por el desbalance de energía (Fig. 2) y así evitar que la obesidad se convierta en un factor más de patologías como la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y la infertilidad masculina y femenina.

Figura 2. Efecto de la obesidad en el tejido adiposo blanco y marrón. Un aumento de la adiposidad visceral, causado por el incremento en número y tamaño de TAB, alterará la termogénesis, disminuyendo la que ocurre en TAM debido a su pérdida de actividad dirigida por el SNS y favorecida por el aumento de leptina y la reducción de adiponectina, causando una reducción del gasto energético.

5. Síndrome metabólico asociado a la infertilidad masculina

Otro problema de salud causado por el desbalance de energía es el síndrome metabólico (SM), que engloba un conjunto de desórdenes, incluyendo la obesidad, dislipidemia, hipertensión, diabetes y enfermedades vasculares. Además, en el hombre causa hipogonadismo, disfunción eréctil y desbalance psicológico (Michalakis y col., 2013).

Como parte de la relación entre obesidad, SM e infertilidad, se ha descrito que la hiperinsulinemia e hiperglucemia son común denominador en los individuos obesos y en los roedores empleados en estudios sobre el tema (Kasturi y col., 2008). Estos dos padecimientos han mostrado tener un efecto inhibitorio en la cantidad y calidad espermática, advertido en la baja fertilidad vista en varones con obesidad (Lotti y col., 2013).

Los efectos adversos en la fertilidad masculina se producirían mediante tres mecanismos: a) la conversión periférica de T a estrógenos en el tejido adiposo, lo que puede causar hipogonadismo secundario a través del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG); b) el estrés oxidante a nivel del microambiente testicular, que puede resultar en una disminución de la espermatogénesis y daño espermático; c) la acumulación suprapúbica de tejido adiposo y la grasa interna del muslo pueden derivar en un aumento de la temperatura escrotal (35 °C) en varones con obesidad severa (Filippi y col., 2009).

Los pulsos de la GnRH y el funcionamiento normal del eje HHG dependen del balance energético normal y en caso de un desbalance de energía puede ocurrir un daño en el eje reproductivo. Por ejemplo, cuando se presenta hiperinsulinemia, afecta al hígado y es considerada la mayor determinante de la disminución en las concentraciones de la proteína de unión a andrógenos (SHBG). Cuando hay una reducción en las concentraciones de T no es posible la unión con SHBG, debido a la hiperestrogenemia que baja los pulsos de la LH (Michalakis y col., 2013).

Es así que la relación entre un índice de masa corporal >30 kg/m2 y la hormona SHBG se ha fortalecido por lo observado en varones, que al perder peso la SHBG aumenta su capacidad de unión y los niveles en plasma regresan a su rango normal (Michalakis y col., 2013). En la mayoría de los estudios, los individuos obesos presentan disminución de T. Además, el síndrome metabólico se ha asociado a cambios termo-oxidativos, a raíz de la acumulación de tejido adiposo en el área suprapúbica o región abdominal y en el muslo, causando una temperatura escrotal elevada y afectando la espermatogénesis (Michalakis y col., 2013). Por lo tanto, se considera que esta acumulación de tejido adiposo está relacionada con el aumento del estrés oxidativo y la lipoperoxidación. Las especies reactivas de oxígeno (ERO), al causar lipoperoxidación, se convierten en compuestos tóxicos para el espermatozoide humano, posicionando al estrés oxidativo como una causa de la infertilidad masculina (Kasturi y col., 2008).

6. Disfunción eréctil como consecuencia de la obesidad

La disfunción eréctil (DE), o incapacidad de un hombre de conseguir o mantener una erección firme durante la relación sexual, es una de las principales causas que disminuyen la calidad seminal en la vida de un individuo, lo cual afecta a aproximadamente 30 millones de varones (Traish y col., 2009). En un estudio se reporta que la disfunción eréctil severa o moderada está presente en 12% de hombres menores de 59 años; 22% en hombres de 60 a 69 años y 30% en mayores de 69 años. No obstante, en aquellos con IMC ˃29 presentan este problema o tienen 30% de riesgo de padecerlo (Gunduz y col., 2004).

La obesidad se ha vinculado directamente con la disfunción endotelial y con el aumento en las concentraciones séricas de marcadores vasculares de inflamación, y tanto la DE como la disfunción endotelial comparten algunas vías metabólicas y vasculares. Los hombres obesos con DE son evidencia de una disfunción endotelial, los indicadores de ésta son elevadas concentraciones séricas de marcadores de inflamación, como IL-6 e IL-8, proteína reactiva C (PRC). Al realizar un estudio en 110 hombres obesos, se advirtió la relación entre el índice que determina la DE y los índices de disfunción endotelial, apoyando la presencia de vías vasculares que tienen en común (Somani y col., 2010). Por lo cual, es probable que el hipogonadismo y el aumento del riesgo cardiovascular, junto con la obesidad, puedan justificar la alta prevalencia de DE en individuos con sobrepeso y obesidad (Mah y Wittert, 2010).

Se ha propuesto una medida de control basándose en las conductas que siguen tanto hombres como animales al recibir placer o al evadir las que causan alguna inconformidad. Esta medida de control es que si se les asegura una vida sexual placentera, se fomentaría un apego a la dieta y al ejercicio. Experimentar insatisfacción sexual debido a la impotencia constituye una motivación para consultar a especialistas y esto trae consigo la oportunidad de tratar a los pacientes obesos con DE (Bacon y col., 2003).

Es importante puntualizar que la obesidad es una condición multifactorial e incluso el aspecto psicológico puede desempeñar un papel importante. La pérdida de peso, aunada a cambios en el estilo de vida, pueden aminorar la DE en hombres obesos. Tal es el ejemplo del estudio realizado en Massachusetts, donde hombres con sobrepeso que presentan un gran riesgo de padecer DE, al bajar de peso, disminuye dicho riesgo. De igual forma, aquellos que realizan alguna actividad física a la mitad de su vida tienen 70% de no padecerla, en comparación con quienes no lo hacen (Isidori y col., 2014).

Glosario

ATP: adenosín trifosfato.
BHT: barrera hematotesticular.
CPU-1: proteína desacoplante 1.
CRP: proteína reactiva C.
DE: disfunción eréctil.
ERO: especies reactivas de oxígeno. FSH: hormona folículo estimulante.
GnRH: hormona liberadora de gonadotrofinas.
HHG: hipotálamo hipófisis gónada. IMC: índice de masa corporal.
ILC-6: interleucina 6.
IL-8: interleucina 8.
LH: hormona luteinizante. MDA: malondialdehído.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
OTF: gen asociado a la obesidad.
SHBG: globulina de unión a hormonas sexuales.
SM: síndrome metabólico.
SNP: sistema nervioso parasimpático.
T: testosterona.
TAB: tejido adiposo blanco.
TAM: tejido adiposo marrón.
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.