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Trastornos histiocíticos
M. Wellman
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Los histiocitos son un grupo diverso de células que incluye a los monocitos, macrófagos y células dendríticas mieloides (CD). Todas ellas se originan a partir de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea bajo la influencia de varias citoquinas. El GM-CSF y el M-CSF estimulan la maduración de los monocitos, que circulan brevemente antes de ingresar en un tejido y convertirse en macrófagos o CD intersticiales dependiendo de la estimulación por citoquinas. Los macrófagos se encuentran en una gran multitud de tejidos y pueden identificarse por la presencia de determinadas enzimas (lisozima, antitripsina-α-1, antiquimotripsina-α-1, catepsina-B, fosfatasa ácida, y esterasas inespecíficas) y por la expresión superficial de del CMH de clase II (baja), integrinas, ICAM-1, ICAM-3, CD14, CD58, CD80 (baja), CD 86 (baja), receptores de FC y de complemento. Los macrófagos son fagocíticos y poseen funciones de degradación importantes.[1-4]
El desarrollo de las CD está estimulado por el GM-CSF, FNT, TGF, SCF, Flt3-L, IL-1, IL-3, IL-4, y IL-7. Las CD migran hacia varios tejidos para convertirse en CD epiteliales (células de Langerhans), CD intersticiales en varios órganos, CD interdigitante en las regiones de linfocitos T en los ganglios linfáticos periféricos, células velo linfáticas aferentes, y CD foliculares en los centros germinales de los folículos linfoides del bazo y ganglios linfáticos. Las CD no se aprecian fácilmente con las tinciones rutinarias, pero presentan un núcleo vesicular, ovalado o con una hendidura; un citoplasma claro que puede estar vacuolado; y varios procesos citoplasmáticos dendríticos. Se han identificado gránulos de Birbeck en CD de humanos, roedores y vacuno, pero no en CD caninas o felinas. Las CD carecen de las enzimas presentes en los macrófagos y son malas fagocíticas. Son eficaces en la presentación del antígeno y muy importantes en la activación de los linfocitos T. Las CD expresan el CMH clase I y II (nivel elevado), CD1, CD4, CD45, CD54, CD58, CD80 (elevado), CD86 (elevado), 2 integrinas, ICAM-1, ICAM-3, receptores de FC y de complemento. Los patrones de expresión de moléculas de superficie pueden definir a subgrupos de macrófagos y CD en condiciones de salud y enfermedad.[2,3]
Los humanos presentan varios trastornos histiocíticos, algunos aún no documentados en otras especies. Los trastornos histiocíticos proliferativos son prevalentes en perros, pero poco frecuentes en gatos. En perros existen predisposiciones raciales para casi todos los trastornos histiocíticos. Éstos pueden subclasificarse según su comportamiento. Los trastornos histiocíticos reactivos incluyen las proliferaciones de CD intersticiales (histiocitosis cutánea e histiocitosis sistémica). En los trastornos histiocíticos reactivos proliferativos, las células suelen parecer macrófagos típicos y carecer de la característica anaplasia morfológica. Los trastornos histiocíticos neoplásicos pueden tener un comportamiento relativamente benigno (histiocitoma cutáneo canino) o muy agresivo (sarcoma histiocítico localizado y sarcoma histiocítico diseminado). Las células neoplásicas del histiocitoma cutáneo canino tienen un aspecto citológico variable, mientras que las de los sarcomas histiocíticos suelen parecer atípicas, pero pueden estar bien diferenciadas. No se conocen marcadores clonales exclusivos de las células histiocíticas. A veces se utiliza el reordenamiento cromosómico para definir la clonicidad en los trastornos histiocíticos en humanos, pero se han caracterizado muy mal en medicina veterinaria.[2,3]
Trastornos histiocíticos reactivos
Histiocitosis cutánea: Se trata de una proliferación no neoplásica de linfocitos y células dendríticas perivasculares en la dermis y el subcutáneo. Suele ocurrir en perros jóvenes y se caracteriza por la aparición de una o varias lesiones en la piel y membranas mucosas. Las lesiones crecen y decrecen, pero raramente desaparecen espontáneamente. Los histiocitos con células dendríticas cutáneas y más grandes que las del histiocitoma cutáneo canino. Las células expresan CD1c, CD4, CD11c, CD18, CD45, CMHII, y CD90 y dan positivo a las tinciones para lisozima y vimentina. Hay un infiltrado histiocítico de la dermis superficial que puede extenderse hacia las regiones perianexial y perivascular y puede afectar a la dermis profunda y el panículo. Puede haber cierta respuesta clínica al tratamiento inmunosupresor. [2-4]
Histiocitosis sistémica: Es una proliferación no neoplásica de linfocitos y células dendríticas perivasculares en la dermis y subcutáneo y es posible que sea consecuencia de un desajuste del sistema inmunitario. La histiocitosis sistémica es un proceso hereditario en perros de montaña de Berna y esporádico en otras razas. La histiocitosis sistémica se caracteriza por el infiltrado perivascular e invasivo de los vasos en la piel y ganglios linfáticos periféricos por CD intersticiales positivas a CD1c, CD4, CD11c/CD18, CD45, CMHII, y CD90, y dan positivo a las tinciones para lisozima y vimentina. También puede haber un pequeño número de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. Los infiltrados histiocíticos aparecen en el pulmón, hígado, médula ósea, bazo, riñones, testículos y tejidos orbitarios. Los perros suelen presentarse con depresión, anorexia, pérdida de peso, masas nodulares cutáneas, y linfadenopatía periférica leve. El curso clínico puede ser episódico y presentar periodos de remisión, sin enfermedad. En comparación con la histiocitosis maligna, la histiocitosis sistémica afecta a perros más jóvenes (2 - 5 años), tiene un curso clínico más prolongado, afecta esencialmente a la piel y ganglios linfáticos periféricos, y suele no estar asociado a citopenias periféricas. Los histiocitos de la histiocitosis sistémica carecen de la atipia morfológica observada en la histiocitosis maligna. [2-4]
Trastornos histiocíicos malignos
Histiocitoma cutáneo canino:
El histiocitoma cutáneo canino (HCC) es una lesión relativamente común hallada solo en perros, sobre todo de raza Bóxer, Teckel, Cocker spaniel, Gran danés y Ovejero de las Shetland. Existe cierta polémica entorno a la naturaleza neoplásica o inflamatoria proliferativa del HCC. El HCC suele afectar a perros de menos de 4 años de edad. Es mucho más habitual hallar masas únicas que múltiples. El lugar en que se presenta con mayor frecuencia es la cabeza, especialmente en el pabellón auricular, aunque la piel distal de las extremidades anteriores también resulta afectada habitualmente. El HCC suele formar masas relativamente pequeñas.
Sarcoma histiocítico:
El sarcoma histiocítico es una neoplasia mesenquimatosa de tejidos blandos localizada que aparece en perros de raza grande, gatos y caballos de mediana a avanzada edad. Los Rottweiler presentan una incidencia mayor de sarcoma histiocítico que las otras razas caninas. Suele presentarse una masa subcutánea solitaria, grande y localmente invasiva, que suele afectar a las extremidades posteriores, a menudo cerca de las grandes articulaciones.[5] Los sarcomas histiocíticos también pueden aparecer como lesiones primarias en el bazo, hígado, lengua y pared del estómago. Es probable que la histogénesis del sarcoma histiocítico recaiga en las células dendríticas intersticiales, prevalentes en casi todos los tejidos excepto el cerebro. Las células expresan CD1c, CD11c/CD18, CD45, y CMHII y dan positivo a las tinciones para lisozima y vimentina. Según unos resultados recientes de fenotipaje, una parte de los sarcomas que anteriormente se clasificaban como histiocitomas fibrosos malignos por sus características morfológicas son, en realidad, sarcomas histiocíticos.[2-4]
En la citología, el tumor se caracteriza por la presencia de histiocitos extraños con varias características nucleares y citoplasmáticas de malignidad. El núcleo suele tener una forma irregular y cromatina condensada y varios nucléolos prominentes y deformados. A menudo son células multinucleadas y suelen presentar una anisocariosis y anisocitosis marcadas. Puede haber eritrofagocitosis y un número pequeño a moderado de células linfoides y falciformes. Los sarcomas histiocíticos suelen repetirse tras su escisión quirúrgica. Aunque la mayoría de los informes indica que hay metástasis con muy poca frecuencia, los estudios recientes sugieren que las metástasis podrían darse con mayor frecuencia que pensábamos. [2-4]
Sarcoma histiocítico diseminado (histiocitosis maligna):
El sarcoma histiocítico diseminado es una proliferación neoplásica sistémica de histiocitos morfológicamente anormales, probablemente originados en las células dendríticas intersticiales que expresan CD1c, CD11c/CD18, CD45, y CMHII y dan positivo a las tinciones para lisozima y vimentina. El sarcoma histiocítico diseminado se ha descrito con poca frecuencia en perros y raramente en gatos, caballos y vacas. Suele ocurrir en perros de raza grande. Las razas con un riesgo superior de sarcoma histiocítico diseminado son el perro de montaña de Berna, Golden retriever, Rottweiller, Retrievers de pelo liso, Doberman, Keeshond, Coonhound y Shar Peis. Los perros se ven afectados con mayor frecuencia que las hembras. Las características clínicas incluyen depresión, anorexia, pérdida de peso, fiebre, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. El hemograma puede reflejar anemia, leucopenia, trombocitopenia, bicitopenia o pancitopenia. La médula ósea, ganglios linfáticos, hígado y bazo son los tejidos afectados con mayor frecuencia, pero puede haber infiltrados neoplásicos en pulmón, piel, riñón, intestinos y SNC.
Los histiocitos del sarcoma histiocítico diseminado suelen mostrar una anisocitosis y anisocariosis marcadas, un citoplasma abundante ligeramente basófilo y vacuolado, y núcleos redondeados a ovales con nucléolos destacados. A menudo aparecen figuras mitóticas extrañas y células gigantes multinucleadas. El sarcoma histiocítico diseminado progresa rápidamente y no responde a la quimio ni la radioterapia.
Sarcoma histiocítico hemofagocítico: El sarcoma histiocítico hemofagocítico ha sido descrito recientemente en 17 perros. Las razas afectadas incluyen a muchas de las incluidas en las predispuestas a sufrir sarcoma histiocítico diseminado (perro de montaña de Berna, Golden retriever, Rottweiller, Labrador Retrievers) y a edades comprendidas entre los 2,5 y los 13 años. Los perros presentaban anemia regenerativa negativa a Coombs, trombocitopenia, hipoalbuminemia, e hipocolesterolinemia, y una esplenomegalia difusa con masas poco definidas. Las lesiones microscópicas se encontraron en el bazo, hígado, pulmón y médula ósea. La metástasis se produjo por invasión intravascular. Los histiocitos causaron una eritrofagocitosis marcada y tenían un aspecto atípico o bien diferenciados. Las células neoplásicas derivan de macrófagos de la médula ósea y expresan CMH II y CD11d/CD18. Presentan una expresión baja o poco consistente de CD1 y CD11c. El curso clínico es agresivo.[2]
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1. DeHeer HL, Grindem CB: Histiocytic disorders: In: Feldman BH, Zinkl JG, Jain NC (ed): Schalm’s Veterinary Hematology, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; 696-705 - Available from amazon.com -
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