Uso clínico de las anti-progestinas en la perra

Introducción

En la perra, la progesterona desempeña un papel fundamental en el establecimiento y mantenimiento de la preñez. En el inicio del estro, la progesterona sérica se incrementa. La progesterona permite la maduración de las células uterinas para prepararlas para la implantación. Después de la fecundación, la progesterona controla las secreciones uterinas que alimentan al embrión hasta la implantación entre los días 18 y 23. Por último, la progesterona inhibe las contracciones uterinas durante los 65 días o más de gestación.

Esta regulación fisiológica de la gestación por la progesterona es la razón por la cual las antiprogestinas se pueden utilizar para finalizar la gestación e inducir partos en las perras. Por lo menos un antiprogestágeno está disponible para el uso clínico en perros en algunos países Europeos.

Antihormonas y antiprogestinas

Las antihormonas tienen la capacidad de ligarse a receptores hormonales particulares sin provocar un mensaje hormonal o acción (Fig. 1). A menudo, las antihormonas aumentan la síntesis y las concentraciones plasmáticas de otras hormonas por la inhibición de la retroalimentación normal de esas hormonas. Las antiprogestinas son esteroides sintéticos que se ligan con gran afinidad a los receptores de progesterona sin ninguno de los efectos de la progesterona. En las perras, se han estudiado dos antiprogestinas: el mifepristone (RU 486) y el aglepristone (RU 534) (Fig. 2).

Figura 1. Competencia entre la progesterona y el aglepristone para ligarse a los receptores de progesterona y sus consecuencias.

Figura 2. Estructuras químicas del aglepristone y de la progesterona.

El mifepristone es un antagonista de la progesterona y de los glucocorticoides. Es más potente como anti-progestágeno que como anti-corticoide. En ausencia de la progesterona o de cortisol, el mifepristone puede tener un efecto agonístico moderado [1]. El mifepristone fue desarrollado por los laboratorios Roussel Uclaf para su utilización en los seres humanos. En mujeres embarazadas, el mifepristone (RU486) puede interrumpir el embarazo temprano en el 80% de los casos sin ningún efecto secundario importante [2]. Para mejorar su eficacia, el mifepristone se utiliza actualmente conjuntamente con bajas dosis de análogos de la prostaglandina tales como el misoprostol. La eficacia del tratamiento combinado (mifepristone más misoprostol) es del 96% [3]. Se ha demostrado que el mifepristone induce la luteólisis directa [4] y tiene actividad anticorticoide [5]. Este fármaco no está disponible para uso veterinario.

El aglepristone es un antiprogestágeno desarrollado recientemente por la investigación veterinaria de Roussel Uclaf para uso animal específicamente. Está disponible en Francia, Noruega y Suecia bajo el nombre de Alizine ® distribuido por los laboratorios Virbac (Carros, Francia) (Fig. 3). En la perra, el aglepristone compite con la progesterona por los receptores uterinos con un índice de fijación de 3 (contra 1 de la progesterona) [6]. En la gata, el índice de fijación es de 9.

Figura 3. Alizine® - presentación comercial.

Terminación de la preñez

Mifepristone

En las perras preñadas, el mifepristone fue eficaz administrado después del día 30 de la gestación [7-14]. El protocolo usado fue la administración oral de 2,5 mg/kg, dos veces por día durante 4 a 5 días. La gestación fue terminada en el plazo de 3 a 4 días después del tratamiento sin efectos secundarios.

Aglepristone

Esta droga se puede utilizar para finalizar la gestación a partir de la fecha de acoplamiento y hasta 45 días después del servicio (Fig. 4).

Figura 4. Protocolo de Alizine ® administrado dos veces, cada 24 h, para terminar la gestación en perras. El servicio el día después de la ovulación a mediados del estro da lugar normalmente a una preñez con el parto ocurriendo 62 días después. El Alizine se puede utilizar en cualquier momento hasta el día 45 para el fin eficaz y seguro de la gestación, incluyendo la preñez temprana entre el día 0 y 21 después del servicio. A mitad de la gestación puede ser utilizado en las hembras en las cuales una gestación indeseada ha sido confirmada por ultrasonido entre los días 22 y 30. En contraste, las aplicaciones propuestas de estrógenos son solamente eficaces entre los días 0 - 3. El uso de prostaglandina para terminar la gestación se limita a menudo a los días 30 - 45 después del diagnóstico de gestación, debido a la necesidad de múltiples administraciones frecuentes y de efectos secundarios.

Protocolo - Se inyecta a las perras subcutáneamente 0,33 ml/kg/día repitiendo una vez 24 horas más tarde. La preparación es una solución alcohol-oleosa que contiene 30 mg de aglepristone por ml (Alizine ®).

Eficacia - En un estudio de control (104 perras), la administración temprana de aglepristone después del servicio (día 0 - día 25) resultó siempre en aborto (intervalo de confianza de 90% a 100% (P<0,05)). La administración posterior (día 26 - día 45) indujo aborto en menos de siete días en el 95,7% de los casos estudiados (intervalo de confianza de 89% a 100% (P<0,05)) [8] (Tabla 1).

Resultados similares fueron obtenidos en un estudio de una prueba de campo para terminación de la gestación media (124 hembras). Catorce días después de la primera inyección de aglepristone, el 94,4% de las perras no presentaban ninguna imagen fetal durante el examen ultrasonográfico del útero (intervalo de la confianza de 89% a 98% (P< 0.05)). En las perras tratadas durante la preñez temprana, ocurrió la resorción embrionaria. En gestación media ocurrió la expulsión fetal 4 días después de la primera inyección de aglepristone en 50% de las hembras y en un plazo de 7 días en todas las hembras. Es clínicamente importante confirmar la eficacia del tratamiento. El examen ultrasonográfico del útero se debe realizar 8 días después del tratamiento en gestación media o 20 días después del tratamiento en gestación temprana.

Seguridad - La administración del aglepristone puede inducir una reacción inflamatoria localizada que desaparece en el plazo de dos semanas. Esto puede deberse a la solución alcohol-oleosa del Alizine®. Para prevenir esta reacción, los profesionales aconsejan dar masajes a la piel en el sitio de la inyección. La terminación de la preñez temprana, (antes de los 25 días pos-acoplamiento), no induce ni la observación clínica ni la modificación de la imagen ultrasonográfica del útero.

La terminación de la gestación media induce la expulsión fetal. Descargas vaginales mucoides marrones se observan 24 horas antes de la expulsión fetal y continúan por 3 a 5 días. Durante el aborto en sí mismo pueden estar presentes, manifestaciones clínicas tales como depresión leve, anorexia transitoria y congestión de la glándula mamaria. Tales signos también se observan a menudo durante el parto fisiológico y la terminación de la preñez tardía con prostaglandinas o drogas antiprolactínicas [9].

En algunas hembras, hay una disminución del intervalo interestro de uno a tres meses, aparte de esto, no hay repercusiones en la función reproductiva, [8]. En consecuencia, las hembras pueden retornar al estro tan temprano como a los 45 días de terminada la gestación.

Variación hormonal - El aglepristone no modifica las concentraciones plasmáticas de la progesterona, las prostaglandinas, la oxitocina o del cortisol dentro de las 24 horas de su administración pero induce un aumento en la concentración de prolactina en el plazo de 12 horas en las perras tratadas en mitad de la gestación (Fig. 5). Esto puede explicar la congestión de la glándula mamaria observada típicamente después de la terminación de la preñez media. El acortamiento del intervalo interestro y la liberación de prolactina parece probar la acción directa o indirecta del aglepristone sobre el eje hipotalámo-pituitario. Como abortivo, el aglepristone actúa como un antagonista de la progesterona a nivel del útero, y no tiene propiedades directas e inmediatas de luteólisis. La terminación de la preñez ocurre en presencia de altas concentraciones de progesterona plasmática (Fig. 6). Las expulsiones fetales en la terminación de la preñez tardía se acompañan de concentraciones crecientes de metabolitos de la prostaglandina F (PGFM) y concentraciones decrecientes de progesterona, sin embargo, la oxitocina y el cortisol permanecen a nivel basal.

Figura 5. Concentraciones de prolactina plasmática, demostrando la liberación específica de prolactina observada a las 12 horas de la administración del aglepristone para la terminación de la preñez media.

Figura 6. Promedio (± SD) de las concentraciones de progesterona plasmática periférica en las perras tratadas en la mitad de la gestación. El tiempo E es el tiempo medio de expulsión fetal.

Inducción del parto

Considerando el papel mayor que juega la progesterona en el mantenimiento de la preñez, se deduce que el antiprogestágeno se puede utilizar para inducir el parto. En mujeres embarazadas, se ha demostrado que el mifepristone (RU 486) induce contracciones uterinas y maduración del cérvix [13]. Utilizado a término, la administración del mifepristone induce un parto efectivo, en el plazo de 72 horas, en el 58% de las mujeres tratadas contra 22% en el grupo control [11]. En las perras, después de 56 días de gestación, el mifepristone indujo el parto entre las 26 y 70 horas [6,15,16]. Algunas perras no podían expulsar a los fetos y se realizó una cesárea. En otras, el tiempo de expulsión fue de 18 y 45 horas. Además, la terminación experimental de la gestación después de 55 días con aglepristone dio lugar a la expulsión de cachorros vivos [8].

Protocolo - Para inducir el parto, se inyecta a las perras subcutáneamente con 0,05 ml/kg (15 mg/kg) de aglepristone (Alizine ®), después del día 58 de gestación y se repite a las 24 horas, posteriormente cada 2 horas con oxitocina 0.15UI/kg hasta finalizar el parto.

Eficacia - Los resultados hasta la fecha sugieren que el tiempo promedio de inicio del parto es 31,6+3,6 horas después de la administración de aglepristone y el tiempo de duración promedio es de 4,5+1,8 horas. En consecuencia, si el aglepristone se administra a las 8 AM, las perras tratadas comenzarán el parto al día siguiente entre las 2 y las 6 PM y lo finalizarán entre las 7 PM y las 11 PM.

Seguridad - Al nacimiento, el 93,10% de los cachorros estaban vivos. Cuarenta y ocho horas mas tarde, la tasa de supervivencia fue de 86,21%. Las tasas de mortalidad fueron comparables a las observadas bajo condiciones naturales [17]. Esto confirma la seguridad del aglepristone [9,10] y la posibilidad del uso práctico de tal protocolo.

Variación hormonal - Las concentraciones plasmáticas de progesterona periférica aumentan después de la inyección del aglepristone y las hembras finalizan el parto con una concentración de la progesterona superior a 8 nmol/L. Este aumento puede deberse a que el aglepristone está ligado a los receptores de progestrona en vez de la hormona natural. El aumento en la concentración de la progesterona plasmática también puede ser debido a un efecto hipotalámico del aglepristone sobre las neuronas de GnRH que da lugar a crecientes secreciones pituitarias (FSH y LH) quienes pueden estimular a las células del cuerpo lúteo. Un incremento inicial similar de la concentración de la progesterona fue observado en la inducción del parto en ovejas usando el mifepristone [12].

La administración del aglepristone no induce un efecto directo o indirecto de luteólisis ni modifica las concentraciones plasmáticas de oxitocina o de cortisol durante las primeras 24 horas. Cuatro horas después de la administración del aglepristone, las concentraciones de PGFM aumentan significativamente, pero después del aumento inicial, las concentraciones de PGFM permanecen en niveles bajos. Los autores confirman que el antiprogestágeno administrado al final de la gestación no induce un pico de prostaglandina-F2 alfa como se ha observado fisiológicamente en el momento del parto.