Tumor Venéreo Transmisible Canino: Etiología, Patología, Diagnóstico y Tratamiento

Introducción

El Tumor venéreo transmisible (TVT), también conocido como sarcoma infeccioso, granuloma venéreo, linfosarcoma transmisible o tumor de Sticker, es un tumor retículo-endotelial benigno del perro que afecta sobre todo a los órganos genitales externos (Fig. 1 y Fig. 2) y ocasionalmente a los genitales internos (Fig. 3a, Fig. 3b, y Fig. 3c). Como es generalmente transmitido durante el coito [1] aparece principalmente en animales jóvenes sexualmente maduros [2]. El TVT además afecta a cánidos salvajes [3]. Las células del tumor venéreo transmisible contienen un número anormal de cromosomas, que oscila entre 57 y 64 con un promedio de 59, en contraste con el número normal de cromosomas de la especie que es de 78. Las características antigénicas de la superficie de sus células sugieren que todos los TVT se originan a partir de un tumor canino único original [2]. La capacidad de respuesta inmunológica del hospedador tiene un papel decisivo en la expansión de estos tumores [4] con un incremento en la severidad observada en los animales inmunológicamente comprometidos.

Figura 1. Tumor venéreo transmisible en forma de coliflor que sale de la vulva de una perra mestiza de 4 años de edad.

Figura 2. Tumor venéreo transmisible en el glande del pene de un perro mestizo de 6 años de edad.

Figura 3a. Tumor venéreo transmisible en la porción craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 años de edad. La radiografía abdominal muestra una masa.

Figura 3b. Tumor venéreo transmisible en la porción craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 años de edad. Durante la cirugía.

Figura 3c. Tumor venéreo transmisible en la porción craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 años. Tracto genital extirpado.

A pesar de que el TVT tiene una distribución cosmopolita, es más frecuentemente hallado en zonas tropicales y subtropicales [2]. En Sud América se encuentra frecuentemente en areas urbanas con grandes poblaciones de perros vagabundos. El presente trabajo está basado en una experiencia de los autores en Brasil y Argentina y además en publicaciones pertinentes [1-44].

Etiopatología

El TVT canino fue descrito inicialmente por Novinsky en 1876, quien demostró que el tumor podía ser transplantado desde un hospedador susceptible a otro hospedador a través de la inoculación a este último con células tumorales [5]. Las inclusiones citoplasmáticas halladas en las células tumorales causaron el que esta neoplasia se atribuyera a agentes de tipo viral por algunos autores [6], a pesar de que el tumor no pudo ser consistentemente transmitido a través de extractos libres de células [1].

Actualmente, el consenso es que el TVT se desarrolla a partir de transplantes de células alogénicas [5] y que las células anormales neoplásicas son los vectores de transmisión. La exfoliación y el transplante de células neoplásicas durante el contacto físico es la principal modalidad de transmisión sobre la mucosa genital, haciendo posible, a través del lamido de los genitales afectados, la transmisión sobre la mucosa nasal y oral [7,8]. La implantación del tumor se facilita por la presencia de cualquier lesión en la mucosa o por la pérdida de integridad de la misma [9].

El crecimiento del tumor comienza entre 15 y 60 días después de la implantación. Los TVT pueden crecer en forma lenta e impredecible durante años o ser invasivos y eventualmente transformarse en malignos y formar metástasis [10,11]. Los TVT son tumores inmunogénicos, y se demostró que el sistema inmune del hospedador juga un papel decisivo en inhibir el crecimiento tumoral y en la producción de metástasis [4,7]. En perros jóvenes o aquellos con compromiso del sistema inmune, los tumores pueden tener una mayor tendencia a sufrir metástasis [12]. En un estudio se observó que las metástasis eran más frecuentes en machos (16%) que en hembras (2%) [44]. Las metástasis se comunicaron en menos de un 5 - 17 % de los casos [2,5]. Las mismas se describieron en el tejido subcutáneo, la piel, los ganglios linfáticos, los ojos, las amígdalas, el hígado, el bazo, la mucosa oral, la hipófisis, el peritoneo, el cerebro, y la médula ósea [11,13-16] (Fig. 4 y Fig. 5). La aparición de lesiones extragenitales ha sido informada tanto aislada como en asociación con las lesiones genitales [5]. Sin embargo, en una comunicación se sugiere que en la mayoría, sino en todos los casos, estos son secundarios a lesiones genitales, ya que en más de 500 casos con focos de neoplasias localizadas en los órganos genitales se pudieron detectar siempre en los casos donde las lesiones extragenitales estaban presentes [44]. A pesar de que la remisión espontánea se describió en el transplante experimental, esto no se ha confirmado en casos naturales [5,9].

Figura 4. Tumor venéreo transmisible del pene con metástasis en los ganglios linfáticos inguinales.

Figura 5. Tumor venéreo transmisible saliendo a través del ano (arriba) y de la vulva (abajo) en una perra mestiza de 2 años de edad.

Estudios inmunológicos han demostrado que el tumor es transplantado a través de barreras de complejos principales de histocompatibilidad (CMH) [17]. En muestras de suero de caninos con TVT se hallaron inmunocomplejos relacionados [18]. Las células tumorales en fase de crecimiento rápido no expresan antígenos de histocompatibilidad tipo I y II, mientras un 30% a 40% de las células en la fase inicial de regresión expresan ambos tipos de antígenos. Esta diferencia puede ser la responsable de una respuesta inmune adicional de parte del hospedador, acelerando la regresión del tumor [12,17].

Asimismo se han encontrado diferencias en los tipos celulares entre los períodos de progresión del tumor. Los tumores en fase de crecimiento progresivo presentan células redondas con microvellosidades, mientras que los tumores en regresión presentan células transicionales más bien fusiformes. Además, los tumores en regresión poseen mayor número de linfocitos T [19,20]. Se cree que sustancias secretadas por los linfocitos infiltrantes son las responsables de la regresión tumoral mediante la inducción de diferenciación celular [12,20,21].

Características macro y microscópicas

Las masas tumorales se presentan pequeñas, rosadas a rojas, de 1 mm a 3 mm de diámetro hacia las 2 a 3 semanas después del transplante. Las lesiones iniciales son superficiales, dermoepidermales o pedunculadas. Luego, estos nódulos múltiples se unen formando masas más grandes, rojas, hemorrágicas, con aspecto de coliflor y frágiles. El tamaño de estas masas puede ser de 5 cm a 7 cm de diámetro que luego progresa hacia la profundidad de la mucosa como lesiones multilobulares subcutáneas con diámetros que pueden exceder los 10 - 15 cm. Los tumores sangran fácilmente y a medida que crecen, generalmente se ulceran y se contaminan [22].

El examen citológico revela la presencia de células redondas a ligeramente poliédricas con citoplasma eosinófilo vacuolado, un núcleo redondo hipercromático con un nucleolo y moderado número de figuras mitóticas [23]. El tamaño del núcleo es mayor en relación al citoplasma (Fig. 6a y Fig. 6b).

Figura 6a. Células del tumor venéreo transmisible. Pleomorfismo nuclear, condensación de cromatina y vacuolas citoplásmicas.

Figura 6b. Células del tumor venéreo transmisible. Nótese la actividad mitótica en la célula cerca del centro de la imagen, peusta en evidencia por un relieve irregular del material nuclear que parece estar en profase mitótica o metafase.  

Histológicamente, el TVT está compuesto por un tejido homogéneo con una masa compacta de células de origen mesenquimatoso y con bordes que no pueden ser fácilmente diferenciados [2,5,24]. Frecuentemente se encuentra una infiltración de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos [25]. El TVT debe ser diferenciado de los mastocitomas, histiocitomas o linfomas malignos [5].

Diagnóstico

Los signos clínicos varían de acuerdo a la localización de los tumores. Los perros con localizaciones tumorales en el aparato genital presentan descargas hemorrágicas. En los machos, las lesiones generalmente se localizan cranealmente sobre el glande del pene, sobre la mucosa prepucial o sobre el bulbo del glande. Las masas tumorales generalmente salen desde el prepucio [26] y la fimosis puede ser una complicación [30]. La descarga puede ser confundida con aquellas que se presentan en la uretritis, cistitis o prostatitis [2]. La participación de ganglios linfáticos regionales es frecuente en los machos con tumores de gran tamaño.

En las hembras los tumores son de tamaño similar al que aparece en los machos y pueden localizarse en el vestíbulo y /o sobre la porción caudal de la vagina, saliendo de la vulva, y frecuentemente causan una deformación sobre la región perineal. Sólo muy raramente, interfieren con la micción. Puede aparecer una descarga hemorrágica vulvar considerable y ser causa de anemia si la descarga persiste. Esta descarga puede atraer a los machos y hacer que los propietarios la confundan con un estro en el animal. Es poco frecuente que el TVT se localice en el útero [22].

En los casos de localización extragenital del TVT, el diagnóstico clínico es frecuentemente más complejo debido a que este causa una variedad de signos dependiendo de la localización anatómica del tumor, por ejemplo estornudos, sangrado por goteo por nariz, lagrimeo, halitosis y pérdida dentaria, exoftalmia, protuberancias en la piel, deformación facial u oral y agrandamiento de los ganglios linfáticos regionales [2].

El diagnóstico definitivo se basa en el examen físico y los hallazgos citológicos típicos del TVT en células exfoliadas obtenidas por hisopados, aspiraciones con aguja fina o improntas de células tumorales [5,11,27].

Tratamiento

Varios tratamientos para el TVT incluyen cirugía, radioterapia, inmunoterapia, bioterapia y quimioterapia. La cirugía ha sido ampliamente utilizada para el tratamiento de pequeños tumores localizados, a pesar de que la recurrencia puede ser tan alta como un 50 - 68% en casos de tumores grandes e invasivos [2,24,28,29]. La contaminación del sitio de cirugía con células del TVT es también una fuente de recurrencia [44]. Los tumores venéreos transmisibles son radiosensibles y el ortovoltage, así como el cobalto, se han utilizado para este propósito [2,9,30].

Se ha informado de estudios bioterapéuticos. La aplicación intratumoral del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) se utilizó por 3 semanas con éxito esporádico [8]. Se describieron recurrencias después de la inmunoterapia usando proteína A del Staphylococcus, BCG o una vacuna hecha a base de células tumorales [2,42]. La bioterapia resultó desafortunadamente en un alto grado de recurrencia [5,9,42].

La quimioterapia demostró ser la terapia más eficaz y práctica, con el sulfato de vincristina como el fármaco usado con mayor frecuencia [31]. La vincristina (Oncovin®, Lily), se administra endovenosa semanalmente a la dosis de 0.5 a 0.7 mg/m2 de superficie corporal o de 0.025 mg/kg [7,24]. La involución de las lesiones es gradual, a pesar de que es particularmente notoria y significativa en el comienzo del tratamiento. La remisión completa generalmente toma de 2 a 8 inyecciones [27,31] y ocurre en más del 90% de los casos tratados (observación no publicada). Un grado de curación aproximado al 100% se alcanza en casos tratados en las fases iniciales de progresión, especialmente en casos de menos de 1 año de duración, e independientemente de la presencia o no de metástasis [44]. En los casos de mayor duración se requieren períodos más prolongados de terapia, y la tasa de curación es menor [44]. Además se puede esperar la aparición de efectos colaterales. Los agentes citostáticos como la vincristina, pueden causar mielosupresión y efectos gastrointestinales resultando en leucopenia y vómitos en un 5 a 7% de los pacientes. Además se ha descrito paresia como otro efecto colateral debido a neuropatía periférica [31,32]. Se recomienda, por lo tanto, un conteo completo de leucocitos previo a cada administración. Cuando el conteo de leucocitos está por debajo de 4,000 mm3 la administración futura debe ser pospuesta por 3 a 4 días y la dosis de vincristina puede ser reducida a 25% de la dosis inicial [1]. La complicación más frecuente del tratamiento con vincristina es la aparición de lesiones tisulares locales causadas por extravasación de la droga durante la aplicación endovenosa resultando en el desarrollo de lesiones necróticas con costras (Fig. 7a y Fig. 7b).

Figure 7a.Lesión de piel con necrosis causada por pérdida perivascular de sulfato de vincristina. Siete días después de la aplicación.

Figure 7b. Lesión de piel con necrosis causada por pérdida perivascular de sulfato de vincristina. Quince días después de la aplicación.

Otros agentes quimioterapéuticos indicados para el tratamiento de TVT incluyen la ciclofosfamida (5 mg/kg, oral, durante 10 días como fármaco terapéutico de uso único o administrada en asociación con prednisolona, 3 mg/kg, durante 5 días); además, semanalmente, vinblastina, (0.1 mg/kg, EV durante 4 a 6 semanas), metotrexato (0.1 mg/kg, oral, día por medio) o una combinación de los tres fármacos. Sin embargo, no hay una ventaja aparente en la combinación de quimioterápia sobre el uso único de vincristina [5,9,13,21].

Los casos resistentes pueden ser tratados con doxorubicina (Adriamycin®, Adria Lab, 30 mg/m2, EV, con 3 aplicaciones cada 21 días) [5,43]. Cuando la desaparición total del tumor no se puede lograr mediante la quimioterapia, pueden ser útiles la electro-cauterización o la crio-cauterización [2,9]. Después de la terapia, las pequeñas lesiones remanentes pueden desaparecer espontáneamente después de 1 a 2 semanas (observaciones no publicadas). En los casos en que la resolución con quimioterapia falla, se ha informado de buenos resultados mediante el uso de radioterapia [44].

Efectos del tratamiento con vincristina sobre la espermatogénesis

La espermatogénesis puede ser temporalmente o permanentemente alterada mediante la administración de fármacos citotóxicos [33,34]. La espermatogénesis alterada por efecto de un fármaco puede no retornar a la normalidad por uno o más ciclos espermáticos [35]. Es conocido que la vincristina reduce la fertilidad humana [30]. Estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado que la vincristina daña el ADN de las células germinales y por lo tanto reduce la velocidad de desarrollo de estas células [36]. La vincristinapuede ser causa de la precipitación de proteínas del citoplasma, que, a su vez, interfiere con la formación de los microtúbulos [33]. Es escasa la información de los efectos a largo plazo de la vincristina sobre la fertilidad en el macho canino, y la mayoría de los estudios solamente han descrito la calidad del semen durante el tratamiento [30,37].

En un estudio, 8 perros maduros fueron orquiectomizados unilateralmente y tratados con vincristina 0.025 mg/kg administrada EV durante 7 semanas. Luego el testículo remanente fue extirpado. La evaluación histológica de ambos testículos reveló discreta a moderada degeneración en el segundo testículo [34]. En el mismo estudio, se recolectó semen de 6 perros machos, antes, durante y por más de 120 días después del mismo protocolo terapéutico. Se encontró un incremento de anormalidades en la pieza intermedia y de la cola del espermatozoide, disminución de la motilidad espermática y disminución en la concentración espermática entre las semanas 2 a 4, 3 a 4 y 9 a 11, respectivamente, después del inicio del tratamiento [34].

En otro estudio en el que a un Ovejero Alemán se le administró sulfato de vincristina 0.025 mg/kg EV durante 3 semanas, el tratamiento causó alta teratozoospermia y astenozoospermia total con libido no alterada, durante las 4 semanas de evaluación [37].

En un tercer estudio, 17 perros maduros se observaron durante el tratamiento con vincristina (0.6 mg/m2 por semana durante 4 semanas) en el transcurso del cual se alcanzó una completa regresión de los tumores. Se realizó evaluación del semen antes del comienzo del tratamiento, 3 días después de cada inyección y 15 días después de la última inyección. La calidad del semen sufrió deterioro durante el tratamiento pero retornó a la normalidad 15 días después de la última inyección. Los perros presentaron una respuesta normal a la GnRH después de cada colecta de semen y mantuvieron la libido normal durante y después del tratamiento [38]. Este hecho parecería estar relacionado con un efecto del tratamiento con el fármaco sobre el epidídimo.

Considerando que en perros la espermatogénesis toma aproximadamente 62 días, y que el transporte a través del epidídimo requiere 15 días [39,40], se requieren estudios a largo plazo para definir los efectos de la vincristina sobre la calidad del semen y sus efectos sobre la fertilidad en perros de cría. Un estudio reciente describe los efectos de la vincristina sobre un Boxer macho con un TVT genital. El perro fue tratado con vincristina EV a una de dosis de 0.5 - 0.7 mg/m2 de superficie corporal por semana durante 6 semanas y hasta la completa regresión del tumor. La libido, el tamaño del testículo y su consistencia no se alteraron ni durante ni después del tratamiento. EL conteo espermático total descendió a valores bajos (<200 x106), durante las semanas 4 y 5 y luego se incrementó a valores más altos que aquellos obtenidos pre-tratamiento (440 x106). Los porcentajes de motilidad progresiva y anormalidades morfológicas permanecieron con rangos normales y el perro produjo una camada normal en el transcurso de un año después del tratamiento [41]. Estos resultados muestran que la respuesta gonadal al tratamiento varía entre los individuos.

Conclusiones

El TVT es la neoplasia más prevalente de los órganos genitales externos del perro en áreas tropicales y subtropicales. La queja más frecuente del propietario es la descarga hemorrágica. El diagnóstico se basa en el examen físico y los hallazgos citológicos. La administración de vincristina endovenosa semanalmente ha demostrado ser la terapia más práctica y eficaz. Se necesitan estudios experimentales adicionales realizados en grupos más grandes de perros, para investigar los cambios en la calidad del semen durante el tratamiento con vincristina y sus efectos a largo plazo sobre la espermatogénesis y la fertilidad. Hasta que haya disponible suficiente información sobre los efectos en la fertilidad, los clínicos y propietarios deben comparar los beneficios potenciales del tratamiento para el paciente y el interés en el uso de estos animales para la cría.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Prof. Dr. Constantin Boscos (Clínica de Obstetricia e Inseminación Artificial, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Aristotélica de Salonica, Salonica, Grecia), por el acceso a información no publicada sobre el TVT y el texto de la presentación de TVT en el Congreso WSAVA 2004 en Rhodas, Grecia [44].