Pharmacological Approaches to Pregnancy Termination in Dogs and Cats Including the Use of Prostaglandins, Dopamine Agonists, and Dexamethasone

Введение и обзор

В последние годы были предложены и критически рассмотрены различные методы прерывания нежелательной беременности у собак и кошек [1-9]. Эти методы, в дальнейшем дополненные и усовершенствованные благодаря новым экспериментальным и клиническим исследованиям [10-16], обобщены в данной статье. Предлагаемый обзор посвящен современным клиническим методам прерывания беременности у кошек и собак; основные аспекты протекания беременности у этих животных были рассмотрены ранее [17,18].

В настоящее время ряд авторов и ветеринарных обществ не рекомендуют и считают неэтичным применять эстрогены для неотложного прерывания беременности у собак после незапланированной вязки [5,8]. При этом исходят из следующих соображений: (a) беременность после нежелательной вязки наступает далеко не у всех собак; (б) ни одну дозу эстрогенов (эстрадиола ципионата (ЭЦП) или диэтилстильбэстрола (ДЭС) нельзя считать в равной степени эффективной и безопасной при рутинном применении; (в) существуют простагландин F22 (ПГ F22) и другие терапевтические средства для прерывания беременности во время или вскоре после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также на ранней стадии или в середине беременности; (г) отмечены случаи развития патологии матки при использовании эстрогенов в качестве контрацептивных средств; (e) по данным проспективного исследования, безопасные дозы эстрогенов не всегда оказываются эффективными, а эффективные дозы не всегда безопасны и могут способствовать развитию заболеваний матки, во всяком случае, при их назначении после овуляции [19]. Недавно для предупреждения беременности после нежелательной вязки было предложено использовать очень низкие дозы эстрогенов; однако, безопасность и эффективность этих доз требует полного подтверждения, к тому же не было проведено проспективных исследований.

По данным исследований на кошках, механизм контрацептивного или абортивного действия эстрогенов включает устойчивую блокировку проходимости маточных труб для оплодотворенной яйцеклетки, а также возможное прямое токсическое действие на эмбрионы [20].

В основе большинства применяемых сегодня способов прерывания беременности у кошек и собак лежит торможение воздействия прогестерона на матку и прикрепление плаценты. Сохранение беременности у всех видов млекопитающих требует секреции прогрестерона на всем протяжении гестационного периода. Эффекты прогестерона включают стимуляцию развития, дифференцировки и железистой секреции эндометрия беременной матки, стимуляцию секреции эндометрием специфических веществ, необходимых для предимплантационного развития зародыша и его имплантации, способствование формированию и прикреплению плаценты, а также снижение сократительной активности миометрия и поддержание матки в состоянии покоя посредством множественных механизмов.

Природный ПГF и его более мощные аналоги способны прерывать беременность благодаря их лютеолитическому действию у собак и большинства других видов [1], а желтое тело является единственным продуцентом прогестерона у щенных сук [8]. Индуцированная ПГF инволюция желтого тела приводит к снижению уровня прогестерона, устранению его физиологических эффектов и, в конечном итоге, к прерыванию беременности. Простагландин оказывает также утеротоническое действие, и стимулируемые им сокращения матки способствуют изгнанию плодов.

Несмотря на то, что применение ПГF для прерывания беременности допустимо в экстраординарном порядке и в экспериментальных исследованиях, его широко используют с этой целью во многих ветеринарных учреждениях. ПГF вводят в виде инъекций, как правило, чаще, чем один раз в сутки, поэтому его применение может оказаться дорогостоящим вследствие издержек на госпитализацию и оплату рабочего времени персонала.

В клинике для прерывания беременности у собак используют также агонисты дофамина (самостоятельно или в комбинации с простагландином), особенно в странах Европы, где они продаются в качестве препаратов для ветеринарии. Эффективность агонистов дофамина и родственных ему соединений, включая бромокриптин, метерголин и каберголин, связана с их способностью угнетать секрецию пролактина. Пролактин необходим для функционирования желтого тела у щенных сук. Введение агонистов дофамина подавляет секрецию пролактина, что приводит к лютеолизу и прерыванию беременности вследствие дефицита прогестерона. Агонисты дофамина бромокриптин и каберголин реализуются в США только для применения у людей, а их использование у мелких животных разрешено лишь в экстраординарных ситуациях или в экспериментальной работе. Бромокриптин обладает серьезными побочными эффектами, побочные эффекты каберголина менее выражены. Каберголин зарегистрирован в некоторых европейских странах в качестве ветеринарного средства для применения при ложной беременности и для прерывания беременности.

Кортикостероиды для перорального применения также могут использоваться в этих целях. В ряде публикаций и в неопубликованных клинических исследованиях продемонстрирована эффективность перорального применения дексаметазонадля прерывания беременности у собак, особенно в тех ситуациях, когда по каким-либо причинам невозможны госпитализация или частое посещение ветеринара или других квалифицированных специалистов лечебного профиля. Однако вопрос о том, следует ли так применять кортикостероиды и не окажут ли они в используемых дозах иммуносупрессорный эффект у практически здоровых собак, требует дальнейшего рассмотрения.

По-видимому, ПГF и агонисты дофамина так же эффективны для прерывания беременности у кошек, однако количество исследований по этому вопросу ограничено. Эффективность дексаметазона у кошек не изучалась. Для собак и для кошек были разработаны протоколы прерывания беременности с комбинированным использованием простагландина и агониста дофамина. Наконец, антипрогестины (антагонисты прогестерона), подобно применяемому у людей абортивному препарату RU486, могут оказаться весьма эффективны для прерывания беременности у других видов, однако, пока они малодоступны.

Неизвестно, станут ли такие лекарства доступны шире, чем в нескольких европейских странах, как это имеет место в настоящее время, и если станут, то когда это произойдет.

Важно также учесть, что в большинстве случаев прерывание беременности следует проводить только после ее подтверждения. Так, в одном исследовании свыше 60% собак, приведенных после незапланированной вязки, оказались нещенными [21]. Следовательно, назначение медикаментозных средств в подобной ситуации не нужно более чем половине животных.

Структура обзора. Ниже перечислены разделы, включенные в данный обзор. Они могут быть просмотрены по отдельности, однако рекомендуется ознакомиться с ними последовательно.

• Применение простагландинов для прерывания беременности
• Применение агонистов дофамина для прерывания беременности
• Применение комбинации агониста дофамина и простагландина у собак и кошек
• Применение кортикостероидов для прерывания беременности
• Антагонисты прогестерона (антипрогестины)
• Другие методы прерывания беременности

Примечание: информация, приведенная авторами, не является утверждением об эффективности методов или рекомендациями по их применению. Многие описанные методики являются экспериментальными или применяются в экстраординарных случаях, поэтому, принимая решение об их использовании, клиницист обязан рассмотреть все юридические и этические аспекты такого решения.

Применение простагландинов для прерывания беременности

Простагландины (ПГ) - это простаноиды природного происхождения, производные арахидоновой кислоты, присутствующие во всех тканях. Простагландины являются регуляторными веществами, которые оказывают многостороннее воздействие на биохимическую активность тканей сосудистой, пищеварительной, дыхательной и репродуктивной систем. Установлено лютеолитическое и утеротоническое действие простагландина F22 (ПГF) у большинства видов млекопитающих. Кроме того, ПГF влияет и на другие системы организма. Наиболее частые побочные эффекты ПГF у собак включают повышенное слюноотделение, брадикардию, рефлекторную дефекацию, мочеиспускание и рвоту [3]. Простагландин F22 продается в форме трометаминовой соли природного ПГF. ПГF22 можно использовать для прерывания беременности у собак фактически в любое время, начиная примерно с 1 недели после окончания течки, при условии его достаточно частого и длительного введения.

Однако при назначении этого средства возникает ряд вопросов относительно дозировок, продолжительности и тактики применения. Кроме того, применение препарата в целях прерывания беременности является экспериментальным и экстраординарным. Врачи и технический персонал должны соблюдать особую осторожность при введении препарата и манипуляциях с ним, поскольку он может оказывать негативное влияние на состояние здоровья, в том числе, вызывать бронхоспазм. К работе с препаратом нельзя допускать беременных женщин.

Применение простагландина F22 у собак:

Абортивное действие ПГF обусловлено индукцией лютеолиза, стимуляцией сокращений матки и раскрытия канала шейки матки. Лютеолитический эффект препарата играет наиболее важную роль. Сохранение беременности у собак обеспечивается прогестероном, образующимся только в желтом теле в период беременности. Простагландин F22 индуцирует лютеолиз и снижает концентрацию прогестерона в плазме крови до практически неопределяемого уровня после 25 - 30 дня беременности быстрее, чем в более ранние сроки. ПГF22 редко индуцирует лютеолиз на очень ранней стадии беременности (1 - 15 дней), если только его введение не продолжать после 15 или 20 дня. Чем на более поздней стадии цикла назначается ПГF, тем легче и быстрее индуцируется лютеолиз. ПГF вводят внутримышечно или подкожно, 2 - 3 раза в сутки на протяжении 4 - 6 дней или дольше. При этом желательна госпитализация, чтобы иметь возможность отследить возникающие побочные эффекты препарата и подтвердить его эффективность [3]. Некоторые клиницисты после тщательного отслеживания побочных эффектов после введения первой дозы препарата допускают проведение дальнейшего лечения в домашних условиях с письменного согласия владельца животного. В Северной Америке у собак наиболее часто применяется трометаминовая соль ПГF22, выпускаемая под торговым названием динопрост (Лютализ) для использования у скота. Применение этого препарата (как и других препаратов простагландинов) у мелких животных является экспериментальным и экстраординарным, поэтому требует получения разрешения на применение или заявления, подтверждающего информированное согласие владельца животного. Препараты ПГF для применения у собак и кошек в Северной Америке не выпускаются. В других странах выпускают препараты по каким-либо причинам невозможны ПГF для применения в ветеринарии, аналогичные динопросту, - СинхроБовис и Динолитик.

Применение ПГF на средних сроках беременности:

Курсовое применение ПГF на средних сроках беременности (примерно на 30-й день) может быть эффективным, если препарат вводят, по крайней мере, 2 раза в сутки (табл. 1). Требуемый эффект может быть достигнут при использовании следующих схем:

• a) Назначение более низких, умеренных доз (30 - 50 мкг/кг) в течение 5 - 9 дней;
• б) Повышение доз, когда начальную дозировку 30 - 50 мкг/кг через несколько дней увеличивают до 100 - 200 мкг/кг;
• в) Использование высоких доз (200 - 250 мкг/кг).

Побочные эффекты, сопровождающие применение препарата, включают рвоту, слюнотечение, непроизвольную дефекацию и мочеиспускание, респираторный дистресс-синдром. Обычно эти эффекты возникают остро и зависят от дозы, однако, быстро проходят самостоятельно, а их выраженность при дальнейшем курсовом применении препарата уменьшается. Поскольку побочные эффекты зачастую самокупируются, а степень их выраженности индивидуальна у разных собак, применение препарата лучше всего начинать с низких доз (50 мкг/кг или меньше), постепенно повышая дозу до получения необходимого эффекта. Период полувыведения ПГF измеряется секундами, поэтому в системной циркуляции он присутствует на протяжении всего нескольких минут после внутримышечного введения или чуть дольше после подкожной инъекции. Следовательно, абсолютно необходимо многократное введение препарата в течение суток независимо от того, какие дозы используются - низкие, средние, или высокие. Применение препарата должно продолжаться до достижения эффекта, подтвержденного с помощью ультразвукового исследования или пальпации. В случае преждевременного прекращения курса может происходить неполный аборт. Хотя в большинстве случаев для прерывания беременности достаточно 5-7-дневного курса, в некоторых ситуациях независимо от используемой дозы может понадобиться его продление до 9 и более дней.

Применение ПГF в случае нежелательной вязки и на ранних сроках беременности у собак

Высокие дозы ПГF прерывают беременность незадолго до имплантации, на 22 день после повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) [14,22]. Прерывание беременности на ранних сроках было полным в случае начала курса через 5 - 15 дней после начала метэструса (т.е. через 5 - 15 дней после окончания течки) и использовании высоких доз (150 - 250 мкг/кг, 2 раза в сутки) в течение 4 - 5 дней. Во многих случаях наличие беременности было подтверждено до начала курса, что позволило подтвердить эффективность ее прерывания на ранних сроках. Начало введения препарата приходилось приблизительно на 15 - 25 день беременности относительно времени повышения уровня ЛГ (табл. 1). Преимущества выжидательной тактики (назначение препарата после подтверждения беременности) следует сравнить с преимуществами раннего начала курса (с момента первого привода собаки в клинику).

Низкодозовые схемы применения ПГF на ранних или средних сроках беременности

Лечение низкими дозами простагландина, как и его применение в высоких дозах, может оказаться неэффективным, если препарат не вводить достаточно часто и долго. Тем не менее, дозы 20 - 30 мкг/кг не вызывали вовсе или вызывали минимальное количество побочных эффектов, и были использованы в первом исследовании, продемонстрировавшем абортивный эффект ПГF у собак [1]. Сообщалось об эффективности таких же низких доз в прерывании беременности у каждой из 14 собак в случае начала введения препарата в период с 35 по 49 дни беременности и назначении 3 - 4 раза в сутки в течение 4 - 11 дней [12]. Позднее другие авторы использовали препарат в дозе 20 мкг/кг, который вводили 3 раза в сутки в течение 7 дней, начиная с еще более ранних сроков беременности [15]. В последнем исследовании частое по каким-либо причинам невозможны введение ПГF в низких дозах, начиная с момента окончания течки, позволяло предупредить наступление беременности, а раннюю беременность прерывали, начиная вводить препарат с момента диагностики беременности, приблизительно на 21 день после овуляции. Не было отмечено никаких побочных эффектов, кроме нескольких случаев преходящей одышки. Тем не менее, у некоторых сук низкие дозы, назначаемые на ранних сроках беременности, не всегда вызывают лютеолиз, поэтому их целесообразнее вводить после 25 дня беременности, когда они вызывают полный лютеолиз в большинстве случаев. Одним из преимуществ применения низкодозового режима является возможность снизить или предупредить развитие побочных эффектов. С другой стороны, дозы можно постепенно увеличивать в течение курса, начиная с введения сравнительно низких доз (20 - 30 мкг/кг) и в течение нескольких дней повышая их до средних (50 - 100 мкг/кг). У большинства сук со временем отмечается адаптация к препарату, и при каждом последующем его приеме степень тяжести побочных эффектов уменьшается. Наконец, любая доза будет более эффективной и скорее обеспечит устойчивый лютеолиз, если ее вводить после 25 дня беременности, а не в более ранние сроки.

Протокол применения ПГF в средних дозах (25-50-100 мкг/кг) у собак:

Очевидно, наиболее подходящим в большинстве случаев будет протокол с режимом дозирования 25-50-100 мкг/кг. ПГF можно вводить подкожно или внутримышечно 2 - 3 раза в сутки; продолжительность курса - 7 дней или более. Начинать применение препарата желательно как можно ранее после выявления жизнеспособной беременности.

Протокол включает начальное введение препарата в дозе 25 мкг/кг в течение одного-двух дней, затем повышение дозы до 50 мкг/кг и дальнейшее применение препарата в этой дозе или ее повышение до 100 мкг/кг или выше после четвертого дня, если более высокая доза хорошо переносится животным (табл. 2). Начальное подтверждение жизнеспособной беременности должно включать ультразвуковое определение сердцебиения плода или успешную пальпацию ампулообразных расширений рогов матки, проводимую с интервалом в 4 - 7 дней. Препарат лучше всего начинать вводить в период между 25 и 35 днями беременности, что позволяет убедиться в резорбции или выделении незначительного количества содержимого матки.

Подтверждение абортивной эффективности ПГF:

Независимо от времени начала лечения, схемы введения ПГF или дозы лечение (при условии отсутствия побочных эффектов) следует продолжать до подтверждения прекращения беременности. Оптимальным методом подтверждения эффекта является ультразвуковое исследование, однако в ряде случаев бывает достаточно пальпации матки. Ультразвуковое исследование является единственным надежным средством, позволяющим установить жизнеспособность плодов на ранних и средних сроках беременности. Плодные скелеты нормально визуализируются после 45 дня беременности, поэтому до этого срока результаты рентгенографического контроля, основанного на подтверждении отсутствия скелетов плодов, ненадежны. Мониторинг концентрации прогестерона в сыворотке крови также не всегда надежен. Концентрация прогестерона в сыворотке может снижаться до уровня ниже 1 - 2 нг/мл в течение нескольких дней или более, и, тем не менее, отдельные или даже все плоды при этом могут выжить. Ожидаемое снижение концентрации релаксина в сыворотке крови после прерывания беременности недостаточно быстрое и полное, чтобы быть надежным методом контроля эффективности. Выкидыш фрагментов плодов, наблюдаемый на средних сроках беременности, также не является убедительным доказательством эффективности, поскольку описаны случаи неполного аборта с сохранением отдельных плодов.

Независимо от времени начала лечения, схемы введения ПГF или дозы лечение (при условии отсутствия побочных эффектов) следует продолжать до подтверждения прекращения беременности. Оптимальным методом подтверждения эффекта является ультразвуковое исследование, однако в ряде случаев бывает достаточно пальпации матки. Ультразвуковое исследование является единственным надежным средством, позволяющим установить жизнеспособность плодов на ранних и средних сроках беременности. Плодные скелеты нормально визуализируются после 45 дня беременности, поэтому до этого срока результаты рентгенографического контроля, основанного на подтверждении отсутствия скелетов плодов, ненадежны. Мониторинг концентрации прогестерона в сыворотке крови также не всегда надежен. Концентрация прогестерона в сыворотке может снижаться до уровня ниже 1 - 2 нг/мл в течение нескольких дней или более, и, тем не менее, отдельные или даже все плоды при этом могут выжить. Ожидаемое снижение концентрации релаксина в сыворотке крови после прерывания беременности недостаточно быстрое и полное, чтобы быть надежным методом контроля эффективности. Выкидыш фрагментов плодов, наблюдаемый на средних сроках беременности, также не является убедительным доказательством эффективности, поскольку описаны случаи неполного аборта с сохранением отдельных плодов.

Применение синтетических простагландинов у собак:

Такие высокоактивные синтетические аналоги ПГF, как клопростенол (Эструмат, Ветеглан), не нашли широкого применения в Северной Америке в качестве средства для прерывания беременности у собак в связи с отсутствием результатов клинических испытаний зависимости эффекта от дозы, которые позволили бы определить минимальные эффективные дозы. Более того, ошибка в дозировании этих препаратов вследствие их назначения в дозах, обычно применяемых для природного ПГF, может привести к фатальным последствиям. Тем не менее, в Европе клопростенол применяется рутинно и достаточно эффективно для прерывания беременности у собак. Его вводят три раза в дозе 2,5 мкг/кг с интервалами в 48 часов [10]. Риск развития побочных эффектов снижают премедикацией с использованием некоторых препаратов, включая антихолинергические средства вроде атропина. В исследовании на 67 беременных суках продемонстрирована 100% эффективность клопростенола в прерывании беременности при его троекратном подкожном введении в дозе 2,5 мкг/кг с 48-ч интервалами, начиная с 30 дня беременности [23]. Премедикацию проводили введением атропина сульфата, прифиния бромида и метопимазина за 15 мин до инъекции аналога простагландина, что позволило устранить побочные эффекты у 58% сук, и в определенной степени снизить их выраженность у остальных. Применение даже более низких доз клопростенола при его назначении в комбинации с агонистом дофамина эффективно прерывало беременность у собак вскоре после имплантации, о чем будет сказано ниже. Для прерывания беременности у собак также применяли агонист ПГF альфапростол (Габбростим) в дозе 20 мкг/кг 2 раза в сутки. Другим агонистом ПГF является люпростиол (Просолвин).

Применение ПГF для прерывания беременности у кошек:

В одном из исследований ПГF успешно применяли для прерывания беременности у кошек, назначая инъекции после 40 дней беременности, однако в другой работе это не подтвердилось [5]. Позже было показано, что монотерапия ПГF в дозе 2 мг на животное внутримышечно 1 раз в сутки, начиная с 33 дня беременности, способна индуцировать лютеолиз и прерывать беременность выкидышем у кошек [24]. Побочные эффекты включали прострацию, рвоту и понос. Впоследствии была исследована эффективность комбинации аналога ПГF клопростенола и агониста дофамина каберголина у кошек (см. далее).

Применение агонистов дофамина в прерывании беременности

Применение агонистов дофамина у собак

Регуляция секреции пролактина лактотрофами передней доли гипофиза осуществляется многими нейротрансмиттерами и гормонами. Основным регуляторным механизмом является угнетение секреции пролактина эндогенным дофамином, высвобождающимся из дофаминергических нейронов в гипоталамусе. Пролактин является основным лютеотропным гормоном на протяжении лютеиновой фазы у беременных и небеременных сук, поскольку секреция необходимых количеств прогестерона желтым телом возможна только в присутствии пролактина [2]. Наличие пролактина абсолютно необходимо для секреции прогестерона к 30 дню с момента овуляции. Агонисты дофамина, подобные бромокриптину или каберголину, представляют собой алкалоиды спорыньи, обладающие высоким сродством к D2-рецепторам дофамина, благодаря чему они способны угнетать секрецию пролактина и снижать за счет этого уровень прогестерона в крови. Антагонист серотонина метерголин стимулирует эндогенную секрецию дофамина и, соответственно, также подавляет секрецию пролактина.

Бромокриптин

Агонист дофамина бромокриптин (Парлодел) при пероральном или внутримышечном введении в дозах 100 мкг/кг 1 - 2 раза в сутки в течение 6 дней способен прерывать беременность сроком более 30 дней, однако при назначении на более ранних сроках, как правило, неэффективен [2]. По данным одних авторов, бромокриптин в более низкой дозе (30 мкг/кг перорально) эффективно прерывал беременность у собак, тогда как в другом исследовании его применение с этой целью в дозе 62 мкг/кг оказалось неэффективным [5,8]. Предполагается, что лечение не следует прерывать до тех пор, пока прерывание беременности не будет подтверждено объективно. Требуемая продолжительность курса может составить 9 - 10 дней. На фармацевтическом рынке бромокриптин представлен препаратами для лечения гиперпролактинемии у людей, и не лицензирован для применения в ветеринарной медицине в США.

Бромокриптин выпускается в форме таблеток, которые могут быть разделены на части, позволяющие обеспечить дозирование для крупных собак. Для собак меньших размеров таблетки могут быть измельчены, а взвешенный порошок расфасован в желатиновые капсулы после доведения его инертным наполнителем до объема, позволяющего сформировать необходимые разовые дозы препарата. Бромокриптин является сильным агонистом дофаминовых рецепторов, поэтому часто вызывает такие побочные эффекты, как нарушение глотания, атаксия, рвота. Последняя, по-видимому, обусловлена взаимодействием бромокриптина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер, с дофаминергическими структурами рвотного центра в головном мозге. Рвота может привести к снижению количества абсорбировавшегося в пищеварительном тракте препарата и, тем самым, к снижению его эффективности, поэтому животных необходимо госпитализировать для наблюдения за побочными эффектами и оценки действия препарата.

Каберголин

Каберголин также относится к успешно применяемым агонистам дофамина, доступным для ветеринарной практики в Европе. Каберголин, как и бромокриптин, является алкалоидом спорыньи, но это более мощный агонист дофамина, поэтому он оказывает эффект при применении в более низких дозах, а побочные эффекты при его использовании возникают реже и обычно слабее выражены. Каберголин эффективно прерывает беременность у собак при назначении на средних сроках беременности или позже [25]. Введение каберголина сукам на сроке беременности более 30 дней в дозе 1,7 мкг/кг подкожно каждые 2 дня в течение 6 дней приводило к прерыванию беременности у большинства, однако, не у всех животных [13,26]. Когда препарат назначали после 40 дня беременности в дозе 5 мкг/кг перорально в течение 5 дней, или в дозе 1,7 мкг/кг подкожно каждые 2 дня в течение 6 дней, беременность удавалось прервать у всех животных [13,26]. Применение каберголина на более ранних сроках беременности (около 25 дней) было неэффективным у большинства сук, и для прерывания беременности приходилось проводить повторный курс после 40 дня. Применение препарата в указанных дозах не сопровождалось развитием каких-либо побочных эффектов. Каберголин можно назначать внутрь в виде жидкой лекарственной формы, выпускаемой в Европе под названием Галастоп и предназначенной для использования при ложной беременности. Побочные эффекты каберголина относительно слабо выражены (по сравнению с бромокриптином), возможно, в связи с большей его специфичностью по отношению к D2-рецепторам дофамина и меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на центральную нервную систему. У людей побочные эффекты каберголина также возникают реже и слабее выражены, чем при лечении бромокриптином.

Применение агонистов дофамина у кошек

Действие агонистов дофамина у кошек изучено недостаточно. Рождение приплода у диких кошек предотвращали добавлением каберголина в рацион беременных животных в дозе 5 - 15 мкг/кг/сут в течение 4 - 12 дней [27]. В контролируемом лабораторном исследовании, ежедневное внутримышечное введение каберголина в дозе 1,7 мкг/кг в течение 5 дней, начиная с 30 дня беременности, индуцировало лютеолиз и прервало беременность у 4 из 5 кошек, и при этом не сопровождалось развитием серьезных побочных эффектов [24]. В другом исследовании пероральное назначение препарата каберголина Галастопа в дозе 15 мкг/кг в течение 4 - 7 дней прерывало беременность у 8 кошек при начале лечения на 30 - 42 дни беременности, однако, оказалось неудачным у двух кошек, которым препарат был назначен с 45 дня беременности [28]. Недостаточная абортивная эффективность препарата на поздних сроках беременности не вызывает удивления в свете имеющихся данных о способности кошачьей плаценты продуцировать прогестерон в течение 3 последних недель беременности [18]. У некоторых животных основным побочным эффектом препарата была рвота.

Прерывание беременности комбинацией агониста дофамина и простагландина

Комбинированная терапия у собак

Было предложено несколько подобных схем (табл. 3), направленных на достижение абортивного действия с минимальным риском развития побочных эффектов и без необходимости ежедневных инъекций или ежедневных визитов к ветеринару. Эти схемы были разработаны после того, как было показано, что ежедневные инъекции агониста дофамина каберголина в комбинации с ежедневными инъекциям аналога простагландина способны прерывать беременность у собак, начиная с 25 дня. Ежедневное подкожное введение каберголина в дозе 1,7 мкг/кг и клопростенола в дозе всего 1 мкг/кг индуцирует лютеолиз и прерывает беременность при начале курса с 25 дня беременности [13]. Происходит ли при этом рассасывание плодов или их изгнание, зависит от срока беременности на момент начала лечения (J. Verstegen, неопубликованные данные).

Пероральный прием агониста дофамина в комбинации с менее частым приемом аналога ПГF22 (например, клопростенола) был эффективен как у собак (табл. 3), так и у кошек (см. ниже). Когда курс у собак начинали приблизительно с 28 дня подтвержденной беременности, любая из пяти комбинированных схем, приведенных в таблице, приводила к резорбции плодов [29-31].

Побочные эффекты были минимальными при использовании низких дозах клопростенола (1 мкг/кг), и чаще возникали, но были приемлемыми при более высоких дозах препарата (2,5 мкг/кг). Во многих случаях лечение по приведенным схемам приводило к сокращению интервалов между течками в среднем с 200 дней до 120 дней.

Применение комбинированных схем у кошек

Рассасывание плодов происходило у 5 из 5 кошек, получавших каберголин в дозе 5 мкг/кг перорально ежедневно и клопростенолв дозе 5 мкг/кг подкожно каждые 48 ч, вплоть до подтвержденного прекращения беременности [24]. Продолжительность курса составляла 7 - 13 дней. Высокая эффективность, вероятно, связана с продолжением применения препаратов вплоть до момента подтверждения резорбции с помощью ультразвука.

Применение кортикостероидов для прерывания беременности

Применение дексаметазона у собак

Дексаметазон, назначенный на среднем сроке беременности, способен прерывать щенность у собак, вероятно, за счет активации эндогенных механизмов, подобных тем, которые участвуют в процессе родов. Действие дексаметазона у кошек не изучалось.

Дексаметазон представляет собой синтетический глюкокортикостероид, обычно используемый в качестве противовоспалительного и иммуносупрессивного средства.

В первом сообщении, посвященном его внутримышечному введению собакам, была представлена ограниченная информация и отсутствовали данные о его действии на надпочечники. В недавних исследованиях, проведенных в университете Буэнос-Айреса, был продемонстрирован абортивный эффект дексаметазона, вводимого перорально 2 - 3 раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 30 - 45 дня беременности. В течение первых 7 дней доза составляла 200 мкг/кг, а в последние 3 дня ее индивидуально прогрессивно снижали до 10 - 20 мкг/кг [7].

Преимущества подобной схемы прерывания беременности заключаются в только пероральном применении сравнительно недорогого препарата, что позволяет проводить амбулаторное лечение в тех случаях, когда госпитализация невозможна. Позднее в исследовании, осуществленном в том же университете на большем количестве собак, было показано, что введение дексаметазона в тех же дозах 2 раза в сутки в течение 7,5 дней вызвало прерывание беременности у 58 из 62 сук. Введение 2 раза в сутки в течение 9,5 дней (табл. 4) вызвало аборт у всех 18 собак (100%), включенных в исследование [16]. Дополнительные исследования на собаках с использованием той же 9,5-дневной схемы введения дексаметазона продемонстрировали эффективность метода на уровне около 97% (Wanke 2001, неопубликованные данные).

Время прерывания беременности оценивали на основании появления влагалищных выделений, сообщений владельцев животных о выкидышах и ультразвукового исследования, проведенного после окончания курса. Результаты свидетельствуют, что прерывание беременности происходило в период между 7 и 13 днями после начала применения дексаметазона. Среднее время прерывания беременности составило 10 дней.

При использовании дексаметазона в качестве абортивного средства у нескольких сук в момент аборта отмечались коричневатые выделения из влагалища, у остальных животных подобных или других выделений не было. Нескольким сукам курс начинали на поздних сроках беременности (на 45 день или позднее), и в этих случаях происходил выкидыш живых плодов. Побочными эффектами у всех сук, получавших дексаметазон, были полидипсия и полиурия, возникавшие вскоре после начала курса и сохранявшиеся еще несколько дней после его окончания. Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся у некоторых сук, включали преходящую слабость и секрецию молока в период аборта или резорбции.

Несколько неудачных случаев применения дексаметазона для прерывания беременности завершились рождением живых, здоровых щенков в нормальные сроки или появлением мертворожденных щенков в сроки, близкие к нормальным. У нескольких сук отмечалась резорбция или выкидыш содержимого нескольких из 5 - 6 плодных пузырей, ранее диагностированных посредством пальпации или ультразвукового исследования, и рождение одного-двух мертвых щенков в установленный срок.

В дальнейшем было показано, что применение дексаметазона, как и следовало ожидать, вызывало угнетение коры надпочечников и подавляло их ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном во время курса. Однако это угнетение было преходящим и, по предварительным данным, концентрация кортизола в сыворотке крови нормализовалась примерно в течение 1 недели после окончания введения дексаметазона (Wanke, неопубликованные данные). Маловероятно, что снижение дозы дексаметазона в последние 2-3 дня курса способно оказать существенное влияние на результат, побочные эффекты или время, необходимое для восстановления функции коры надпочечников. Поэтому упрощенный протокол, предлагаемый для дальнейшего исследования, включает введение препарата в дозе 200 мкг/кг в течение 10 дней (табл. 5).

Полученные результаты свидетельствуют, что применение дексаметазона, несмотря на побочные эффекты, можно рассматривать в качестве метода выбора для прерывания беременности, если недоступны альтернативные методы, или в ситуации, когда госпитализация, введение препаратов ветеринаром или клиническое наблюдение по каким-либо причинам невозможны.

Механизм абортивного действия дексаметазона

Механизм действия дексаметазона в прерывании беременности у собак до конца не ясен. В большинстве случаев в ответ на его введение происходит снижение уровня прогестерона. Однако неизвестно, является ли снижение уровня прогестерона эффектом кортикостероида и частью механизма его действия, или оно является следствием аборта, или же обусловлено обеими этими причинами. Имеются косвенные свидетельства того, что у собак, как и у некоторых других видов, во время физиологических родов в ответ на повышение секреции кортикостероидов надпочечниками плода происходит секреция простагландина F в количестве, оказывающем лютеолитическое действие [18]. Возможно, что и экзогенный кортикостероид стимулирует синтез простагландинов в матке или плаценте. Однако у некоторых собак дексаметазон прерывал беременность до того, как концентрация прогестерона снижалась до базального уровня, а другие возможные механизмы действия кортикостероида за исключением индукции лютеолиза пока не изучены. Возможно, что клетки, формирующие прикрепление плаценты, дифференцируются таким образом, что кортикостероиды, включая эндогенный кортизол, могут действовать на них как антипрогестины. Такое действие предполагается у других видов.

Применение кортикостероидов у кошек

Авторы не нашли каких-либо сообщений об использовании или эффективности такого лечения у кошек.

Антагонисты прогестерона (антипрогестины).

Антипрогестины (антагонисты прогестерона) являются синтетическими стероидами, которые способны связываться с рецепторами прогестерона, но лишены физиологической активности последнего и, занимая места связывания на рецепторах, препятствуют проявлению биологических эффектов эндогенного прогестерона. Прогестерон необходим для поддержания беременности, поскольку он стимулирует пролиферацию эндометрия и прикрепление плаценты, а также способствует сохранению матки в состоянии покоя за счет снижения сократительной активности миометрия. Антипрогестины нарушают репродукцию и прерывают беременность у всех изученных до настоящего времени видов. Всем антипрогестинам, исследованным на сегодняшний день, присуща также антиглюкокортикоидная активность, однако она менее выражена, чем антипрогестиновая активность.

Применение антипрогестинов у собак

Антипрогестин мифепристон (RU486), разработанный для применения у людей, доступен только в нескольких странах и не реализуется для применения в ветеринарии. Этот антипрогестин способен прерывать беременность у всех видов, у которых он был исследован. У собак мифепристон прерывал беременность, вызывая рассасывание плодов, при введении внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 4,5 дней, начиная с 32 дня беременности [4]. Его действие было эффективно и не сопровождалось развитием побочных эффектов. В исследовании использовали препарата в виде порошка, расфасованного в желатиновые капсулы в количествах, соответствующих индивидуальной дозе для каждого животного. Единичные инъекции RU486 способны прерывать беременность у собак, в том числе беременность на ранних сроках, однако данные о зависимости эффекта от дозы и срока беременности весьма ограничены.

Инъекционная форма аналога RU486 - RU 534, или аглепристона - с октября 1996 года разрешена для ветеринарного применения во Франции. В настоящее время RU 534 реализуется или запланирован к регистрации в нескольких других европейских странах. Похоже, что в ряде стран этот препарат станет доступен только после того, как RU486 будет разрешен к применению у человека. Тем не менее, даже с истечением срока патентной защиты на оригинальный препарат у его разработчика будущее применение этого соединения в ветеринарной практике остается неясным даже в Европе. В настоящее время в Европе аглепристон продается и разрешен для прерывания беременности у собак (препарат Ализин). Рассматривается также возможность его регистрации для использования по аналогичному показанию в Новой Зеландии. Возможность регистрации и применения в ветеринарии этого и подобных средств в Северной Америке пока неясна.

Сообщалось о клиническом применении аглепристона в исследовании, включавшем 104 собаки, которым препарат вводили подкожно в дозе 0,33 мл/кг/день с повторным введением через 24 часа [10,23,32]. Препарат аглепристона (Ализин) представляет собой масляно-спиртовой раствор с содержанием активного вещества 30 мг/мл. Результативным было двукратное введение аглепристона в дозе 10 мг/кг. Раннее введение препарата (в период 0 - 25 дней после вязки) во всех случаях предупреждало наступление беременности. Введение аглепристона в более поздние сроки (через 26 - 45 дней после вязки) вызывало прерывание беременности резорбцией или абортом в течение 7 дней у 96% собак. Не было отмечено никаких неблагоприятных побочных эффектов. Детально применение аглепристона в клинических испытаниях на собаках описано в другой работе [33]. Отсутствие побочных эффектов свидетельствует о том, что применение аглепристона в рекомендуемых дозах является идеальным методом предупреждения или прерывания нежелательной беременности при назначении препарата на ранних сроках (до 35 дней после спаривания), однако только в тех странах, где препарат доступен и разрешен к применению.

Применение антипрогестинов у кошек

Недавнее предварительное сообщение свидетельствует, что аглепристон способен предупреждать беременность у кошек [34].

Другие методы прерывания беременности

Ингибиторы синтеза прогестерона

Эпостан способен снижать уровень прогестерона у собак путем ингибирования гидроксистероиддегидрогеназы дельта 4-5 изомеразы. Он прерывает беременность при назначении внутрь в дозе 50 мг/кг/день в течение 7 дней, начиная с момента наступления диэструса (стадия покоя в половом цикле у млекопитающих)/метэструса (период после течки). Можно предположить, что применение препарата по данному показанию будет столь же эффективно и у кошек. Состояние коммерческого продвижения препарата в настоящее время неизвестно [5,35]. Фактором, затормозившим внедрение препарата, стало опасение по поводу его возможного воздействия на стероидогенез в надпочечниках. Данных об использовании других ингибиторов стероидогенеза у собак или кошек нет.

Антагонисты гонадотропин рилизинг-гормона (ГРГ)

Секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) гонадотропными клетками гипофиза находится под контролем гипоталамического ГРГ, и антагонисты ГРГ способны угнетать секрецию ЛГ. Поскольку ЛГ является важнейшим лютеотропным гормоном, обеспечивающим в период беременности секрецию прогестерона желтым телом, угнетение секреции ЛГ под действием антагонистов ГРГ ведет к прерыванию беременности у собак. Имеются данные о способности мощного антагониста ГРГ прерывать беременность у сук при введении за одну неделю до имплантации, примерно в конце течки, или в более поздние сроки беременности [36]. Тем не менее, коммерческое продвижение подобных соединений в качестве препаратов для ветеринарии в обозримом будущем не планируется.

Выводы

Существует несколько схем, применяемых для прерывания нежелательной беременности у собак, и меньшее количество - для прерывания беременности у кошек (табл. 6 и табл. 7). Фактически, большинство собак, поступающих для проведения абортивного курса после нежелательной вязки, не беременны. Поэтому абортивный курс следует начинать после объективного подтверждения беременности, предпочтительно путем выявления сердцебиения плода при ультрасонографическом сканировании и/или определения концентрации релаксина в сыворотке крови в период с 26 по 30 день предполагаемой беременности.

Клиническое ведение кошек и собак, поступивших для прерывания нежелательной беременности, требует ознакомления не только с приведенными протоколами, но и с возможными изменениями, которые могут быть в них внесены, а также знания вероятных побочных эффектов, источников препаратов и возможностей разбавления или расфасовки некоторых лекарственных форм для обеспечения точного их дозирования для животных меньших размеров. Большинство приведенных протоколов подразумевают экспериментальное и экстраординарное использование препаратов, поэтому с юридической точки зрения их практическое применение требует документального согласия владельца животного в виде формы об информированном согласии.