Canine Pseudopregnancy: A Review

Аннотация

В этой главе рассматриваются наиболее характерные патофизиологические изменения, клинические признаки, диагностика и медикаментозное предупреждение клинически выраженной ложной беременности у собак. Синдром ложной беременности характеризуется такими клиническими признаками, как гнездостроение, прибавка веса, увеличение молочных желез и лактация, и обычно возникает у небеременных сук спустя 6 - 12 недель после течки. Диагноз основывается на появлении указанных признаков. Этиология этого состояния еще не до конца выяснена, однако установлено, что основную роль в развитии симптомов играет пролактин. По данным ряда исследований, у сук с явными признаками ложной беременности концентрация пролактина в крови в какой-то момент диэструса (метэструса) существенно выше, чем в той же фазе цикла у здоровых небеременных сук. Возможно, что различия в частоте проявления симптомов ложной беременности как у различных пород собак, так и у разных особей одной породы частично обусловлены такими факторами, как индивидуальная чувствительность к пролактину или даже существованием нескольких молекулярных форм пролактина, различающихся по биоактивности. Механизм развития ложной беременности связан, по-видимому, и с воздействием высокого уровня прогестерона и последующим его падением, на что указывает эффект введения экзогенного прогестерона, а также частое возникновение ложной беременности у сук, подвергнутых кастрации (овариэктомии и овариогистерэктомии) в лютеиновой фазе цикла, т.е. в метэструсе (диэструсе).

Учитывая, что ложная беременность обычно проходит сама по себе и является, видимо, квази-физиологическим состоянием, легкие случаи ее проявления не требуют обращения к ветеринарному врачу и лечения. Однако когда физические и поведенческие изменения у собак настолько сильны, что становятся неприемлемыми для хозяев, последние обращаются за ветеринарной помощью, но, как правило, уже на поздней стадии развития синдрома. Недавно установленная связь между клинически выраженной ложной беременностью и последующим развитием опухоли молочных желез свидетельствует о том, что своевременное медикаментозное лечение может быть нужнее, чем представлялось до сих пор. Традиционное лечение ложной беременности половыми гормонами, в частности прогестинами, сопряжено с побочными эффектами, сводящими на нет любую пользу от их применения; с большим успехом применяются андрогенные препараты типа миболерона, но их не везде можно приобрести. Сейчас уже доказано, что очень эффективным способом лечения ложной беременности у собак является введение препаратов – производных спорыньи, таких, как бромокриптин, каберголин и метерголин, механизм действия которых основан на подавлении секреции пролактина. Их применение предпочтительнее использования стероидов. Хотя некоторые из производных спорыньи обладают побочными эффектами, последние, как правило, носят временный характер и легко переносятся или поддаются устранению. Тем не менее, для сук, предрасположенных к ложной беременности, единственной надежной превентивной мерой является кастрация.

Введение и терминология

Клиническое состояние ложной беременности у собак обычно называют просто ложной беременностью, или псевдобеременностью, но иногда также мнимой беременностью (pseudocyesis) и нервной лактацией (nervous lactation). К сожалению, эти термины не позволяют отличать клиническое состояние от “физиологической ложной беременности”, возникающей у каждой небеременной суки на протяжении эстрального цикла. Поскольку у собак лютеиновая фаза цикла, характеризующаяся активной секрецией прогестерона, намного более продолжительна, чем у других видов животных, ее сравнивали с аномально затянувшейся лютеиновой фазой у лабораторных грызунов с ложной беременностью. Фактически, у собак в каждом цикле лютеиновая фаза сопровождается увеличением молочных желез, и потому эту фазу у физиологически нормальных сук называют физиологической или скрытой псевдобеременностью. Степень увеличения молочных желез в период метэструса у разных особей неодинакова и может варьировать от цикла к циклу у одной и той же суки. Более того, предполагается, что клиническое состояние ложной беременности отражает крайнюю степень тех физиологических изменений, которые в норме происходят в диэструсе (метэструсе). Однако если эти изменения приводят к чрезмерной выраженности неадекватного поведения или активности молочных желез либо возникают изменения, характерные для поздних сроков беременности или послеродового периода, то такое состояние можно определить как “клиническая псевдобеременность” или “явная псевдобеременность” [1-4]. Для собак состояние клинической псевдобеременности не является чем-то необычным. По-видимому, его можно рассматривать как сохранившуюся у домашних собак способность пустующих самок примитивных псовых к выкармливанию детенышей других самок – способность, которая выработалась в процессе эволюции как адаптация, направленная на сохранение вида [4-5]. Точные данные о частоте клинической псевдобеременности у домашних собак – как в целом, так и у разных пород – отсутствуют, однако по оценкам, сделанным на основании довольно широкого толкования этого понятия, данное состояние встречается у 50 - 75 % собак [6]. При этом не совсем понятен механизм действия гипофизарного гормона пролактина, играющего главную роль в патофизиологии данного состояния [7]. Существуют вполне реальные, правда отрывочные и неопубликованные, доказательства того, что частота клинической ложной беременности зависит от возраста, породы, количества родов в анамнезе и условий содержания животного. Цель настоящего обзора – проанализировать наиболее существенные аспекты физиологии этого состояния, а также его клинические признаки, лечение и предупреждение. Термин “ложная (псевдо) беременность” в этой статье используется только для обозначения клинически выраженной ложной беременности, если не будет указано иное.

Клинические признаки и осложнения

У всех небеременных сук в середине или конце метэструса (диэструса) и в период от 6-й до 20-й недели после эструса наблюдается значительное увеличение молочных желез, намного большее, чем в какой-либо иной фазе цикла (рис.1); пик их набухания достигается примерно на 14-й неделе.

Рис 1. Вес парных молочных желез в зависимости от срока овариального цикла у нормально циклирующих небеременных сук гончих, не проявляющих признаков ложной беременности. По: Concannon, 1987 [9].

У сук степень увеличения молочных желез и, возможно, другие признаки действия пролактина сильно варьируют, но чрезмерное их проявление указывает на клиническую ложную беременность. У сук с синдромом ложной беременности (табл. 1) сначала изменяется поведение – они становятся беспокойными, агрессивными, пытаются строить логово, меньше двигаются, вылизывают живот и выказывают материнскую заботу по отношению к неодушевленным предметам. Позднее могут проявляться физические признаки: прибавка веса, увеличение молочных желез даже с секрецией молока, опущение живота, а иногда и сокращения мышц живота, имитирующие родовые схватки [3-10].

Иногда физические признаки появляются раньше, чем изменяется поведение. Обычно наиболее заметно увеличение паховых молочных желез (рис.2) , но бывает, что набухают все молочные железы.

Рис 2. Увеличенные паховые молочные железы у суки с ложной беременностью, сопровождающейся поведенческими изменениями.

Показано, что выработка молока во время ложной беременности происходит не только в дольках, но и внутри канальцев молочной железы [11]. К частым стимулам лактации относятся высасывание собственного молока и усыновление новорожденных приемышей [6]. Сообщалось также о случаях появления рвоты, анорексии, диареи, частого мочеиспускания, полидипсии и полифагии [6]. Те суки, у которых проявление этих физических и поведенческих признаков достигло клинической степени выраженности, по определению страдают синдромом ложной беременности и нуждаются в лечении.

Такие осложнения, как дерматит молочных желез и мастит, развиваются редко, и если они отсутствуют, то ложная беременность заканчивается обычно в течение 2 - 4 недель. Для предрасположенных сук характерна высокая частота рецидивирования синдрома в последовательных эстральных циклах [3,12].

Наблюдалось также возникновение индуцированной ложной беременности; индукция происходила в следующих обстоятельствах: в процессе длительного лечения прогестином (прогестагеном); после отмены прогестина; в ответ на лечение антипрогестинами; на 3 - 4 день после овариэктомии, проведенной в фазе желтого тела [6,12-14]. В указанных случаях введение прогестерона и последующее снижение его дозы или полная отмена оказывают, по-видимому, такой же эффект, какой наблюдается при снижении уровня прогестерона у щенных сук непосредственно перед родами.

Результаты исследований указывают на связь между некоторыми проявлениями ложной беременности и последующим развитием заболеваний репродуктивных органов [15] или нарушений фертильности [6]. Пока неясно, играет ли пролактин какую-либо роль в образовании опухолей молочных желез. Количество рецепторов пролактина, обнаруженных в доброкачественных опухолях молочных желез, не выше, чем в нормальных тканях, а в злокачественных опухолях они выявляются только в 30% случаев [16]. Тем не менее, считается, что ложная беременность и пролактин участвуют в патогенезе опухолей молочных желез [17,18]. Повышенный риск новообразований в результате ложной беременности может быть связан с продолжительным механическим растяжением долек молочных желез и аккумулированием в них канцерогенных продуктов, вызванным образованием и застоем молока [18,19].

Патофизиология

Роль прогестерона

В свое время было выдвинуто предположение, согласно которому ложную беременность вызывает чрезмерная выработка прогестерона или аномально долгое существование желтого тела [20]. Позднее выяснилось, что пролактин действует в первую очередь как пермиссивный фактор, а именно что повышение его концентрации в крови создает условия для увеличения молочных желез, наблюдаемого при ложной беременности. Таким образом, похоже, что ложная беременность связана с продолжительным предшествующим (а в большинстве случаев и совсем недавним) повышением уровня прогестерона. Далее было высказано предположение, основанное на косвенных данных, что ложная беременность возникает в результате либо повышенной концентрации пролактина, либо повышенной чувствительности к нему, причем повышение чувствительности индуцируется ускоренным по сравнению с нормой снижением уровня прогестерона в поздней лютеиновой фазе [21-24]. В подтверждение можно привести тот факт, что у некоторых сук овариэктомия, произведенная в лютеиновой фазе (т.е. в течение метэструса), вызывает ложную беременность (табл. 2).

Аналогичным образом, сразу после прекращения казалось бы успешной прогестиновой терапии ложной беременности часто возникает ярко выраженный рецидив этого состояния. Было замечено, что такие индуцированные эпизоды ложной беременности имеют некоторое сходство с процессами периода родов, когда снижение уровня прогестерона в предродовой период способствует, как правило, резкому повышению уровня пролактина и началу лактации. И наоборот, у нещенных сук, не имеющих симптомов ложной беременности, уровень прогестерона падает медленно и постепенно, поскольку у них не происходит такого быстрого лизиса желтого тела, как перед родами. К сожалению, пока нет сообщений об изменениях уровня прогестерона во время возникновения спонтанной ложной беременности. Несмотря на то, что многие, а, может, и большинство случаев ложной беременности сопровождается резким падением уровня прогестерона – это не обязательно служит причиной ее возникновения. Результаты эксперимента, в котором 11 сук, находящихся в диэструсе, были кастрированы с целью вызвать резкое падение уровня прогестерона в крови, показали, что только у четырех сук, страдавших и ранее синдромом ложной беременности, стали проявляться ее симптомы [14]. Из этого следует, что само по себе снижение уровня прогестерона – недостаточное условие для возникновения ложной беременности. По-видимому, некоторые суки более чувствительны к этому снижению, чем другие, и этим в какой-то мере можно объяснить как индивидуальные, так и породные различия в предрасположенности к ложной беременности.

Роль пролактина

Роль пролактина в возникновении ложной беременности была установлена прежде всего на основании исследований, в которых все симптомы ложной беременности снимались введением агонистов дофамина – препаратов, подавляющих секрецию пролактина [25-28]. При нормальном эстральном цикле у небеременных сук [29] концентрация пролактина немного повышается по сравнению с базальным уровнем между 60 и 90 днями цикла, а часто и раньше, начиная с 40 дня. В отсутствие беременности наблюдается также обратная зависимость между концентрациями прогестерона и пролактина между 40 и 90 днями нормального цикла [30]. Сообщалось, что у сук с признаками ложной беременности концентрация пролактина была выше ожидаемой [31], однако по другим данным – его концентрация варьировала или не повышалась вообще [8,14,32,33]. У млекопитающих пролактин стимулирует молочные железы на всех стадиях развития, включая маммогенез в пубертатном периоде, лактогенез и непосредственно лактацию [34]. При том, что у большинства видов этот гормон присутствует на всех стадиях развития молочных желез, существуют видовые различия в уровнях пролактина, обеспечивающих лактацию [35]. У сук пролактин, по-видимому, определяет также развитие материнского поведения, а именно подготовку к родам и последующую заботу о потомстве – поведения, демонстрируемого и при ложной беременности [29,30]. Несмотря на то, что пролактин считается наиболее важным эндокринным фактором развития симптомов ложной беременности, другие гормоны, в частности эстрогены, тоже могут участвовать в этом процессе [34]; так, у некоторых сук была обнаружена положительная корреляция между концентрациями пролактина и эстрогенов [37-38].

Секреция пролактина ацидофильными клетками (лактотрофами) аденогипофиза контролируется многими факторами (табл. 3). Помимо влияния на молочные железы и поведение, этот гормон оказывает и метаболический эффект. У собак он поддерживает активность желтых тел, функционируя как лютеотрофин; на этом основании препараты, подавляющие его секрецию, использовались для прерывания беременности.

Теоретически, проявления ложной беременности могут быть результатом повышения уровня пролактина в крови, повышения числа или чувствительности рецепторов пролактина или же присутствия высокоактивных молекулярных форм пролактина (с повышенным соотношением биоактивности/иммунореактивности). В ряде исследований были выявлены различия в уровнях пролактина у собак с ложной беременностью и без нее. Так, сообщалось, что примерно у 55% сук с ложной беременностью колебания уровня пролактина находились в пределах среднего доверительного интервала значений, полученных у контрольных сук, вплоть до 80 дня цикла, после чего уровень пролактина у сук с ложной беременностью становился более высоким [38]. По данным другой работы, уровень пролактина у сук с ложной беременностью превышал норму уже на 60 день цикла [39]. У сук афганских борзых с ложной беременностью была выявлена более высокая концентрация пролактина, чем у сук этой породы в ранней лютеиновой фазе и чем у сук биглей на той же стадии цикла, но без ложной беременности [31]. Однако в еще одном исследовании не было обнаружено существенной разницы в концентрации пролактина у 28 сук породы лабрадор ретривер с ложной беременностью и без нее в течение 13 из 16 недель [8]. Также и по другим данным, этот показатель у сук с ложной беременностью, индуцированной кастрацией, был примерно таким же, как у сук без ложной беременности [14,33]. Некоторое перекрывание данных об уровнях пролактина наблюдалось между суками с ложной беременностью и бессимптомными суками сразу после кастрации [40]. У двух сук с ложной беременностью после кастрации уровень пролактина оказался сниженным [32]. Таким образом, высокие концентрации пролактина в крови могут быть этиологическим фактором ложной беременности, но для поддержания ее признаков, похоже, не требуется постоянного присутствия пролактина в больших количествах. Однако остается неясным, всегда ли начало ложной беременности связано с временным повышением уровня пролактина, а последующие его колебания уже не столь существенны, или же достаточным стимулом служит повышенная чувствительность к пролактину. Последняя может быть вызвана реакцией некоторых тканей на падение концентрации прогестерона. Возможные причины ложной беременности приведены в табл. 2.

Не вполне понятно, какую роль в возникновении ложной беременности у собак играет гормон роста, активно участвующий в маммогенезе у многих видов млекопитающих [34,41], однако нет никаких данных в пользу того, что ложная беременность связана с изменением уровня этого гормона в крови [33].

Диагноз

Диагноз ложной беременности основывается на наличии и степени выраженности ее основных клинических признаков (табл.1). Учитывая, что владельцы могут не увидеть случайной вязки своей собаки, их сообщения об отсутствии вязки не исключают вероятность беременности. При наличии сомнений можно провести ультразвуковое или радиографическое исследование. Наличие пиометры или недавней беременности и аборта следует исключить путем проведения ультразвукового и радиографического обследования брюшной полости, клинического анализа крови и дополнительных вспомогательных методов исследования, включая обследование влагалища и наружных половых органов. Важно помнить, что ложная беременность может сочетаться с заболеваниями как репродуктивных, так и других органов, а это иногда затрудняет постановку диагноза. Ряд хорошо известных дополнительных причин стимуляции лактации, связанной с гиперпролактинемией, у собак изучены слабо, но их тоже нужно учитывать, особенно если лактация продолжается больше 3 - 4 недель. Так, у женщин гиперпролактинемия иногда возникает как осложнение первичного гипотиреоза – эндокринного заболевания, часто встречающегося у собак. По-видимому, происходящее при гипотиреозе компенсаторное повышение секреции тиреотропин рилизинг-гормона (ТРГ; TRH) стимулирует секрецию не только тиреотропина, но и пролактина [42]. Описан интересный случай первичного гипотиреоза, осложненного гиперпролактинемией, у гибридной суки [43]. Остается выяснить, в какой мере гиперпролактинемия у собак связана с такими частыми у других видов ее причинами, как микроаденомы гипофиза, печеночная или почечная недостаточность и введение половых стероидов или психоактивных средств [42,44].

Лечение

Поскольку ложная беременность, как правило, разрешается самостоятельно, считается, что ее легкая форма не требует какого-либо лечения, за исключением мер, ограничивающих материнское поведение. Иногда для предотвращения вылизывания сосков рекомендуется надевать на собаку елизаветинский (т.е. высокий) воротник. Нельзя допускать не только вылизывания, но и сдаивания молока, нельзя применять компрессы, так как все это стимулирует молокообразование. Также рекомендуется в течение 5 - 7 ночей подряд убирать воду для питья: такая мера способствует сохранению воды в организме и прекращению лактации. Однако следует заранее убедиться в нормальной работе почек [3,10,45]. При значительном изменении поведения полезно применять легкие транквилизаторы, не содержащие фенотиазинов. Фенотиазины не рекомендуются при ложной беременности, поскольку они стимулируют секрецию пролактина [46]. Учитывая вероятную связь между ложной беременностью и последующим образованием опухоли молочных желез, проведение медикаментозной терапии представляется целесообразным даже при легкой форме ложной беременности в случае, если у суки повторяются эпизоды этого состояния [18].

Исторически сложившийся фармакологический подход к лечению ложной беременности, проявляющейся в умеренной или тяжелой форме, включает использование стероидов, в частности эстрогенов, прогестинов и андрогенов. Однако более предпочтительны современные методы лечения, а именно применение препаратов, подавляющих секрецию пролактина, в первую очередь агонистов дофамина. Современные терапевтические средства перечислены в табл. 4.

Терапия половыми гормонами

Ложную беременность традиционно лечат половыми гормонами, но их побочные эффекты обычно нивелируют все положительные результаты. Несмотря на то, что эти гормоны необходимы для развития молочных желез, в больших дозах они оказывают противоположное действие, которое можно объяснить или подавлением секреции пролактина, или снижением чувствительности к пролактину [1,6]. Обычно применявшиеся ранее половые стероиды чаще всего представляли собой ветеринарные препараты эстрогенов, прогестинов и андрогенов.

Эстрогены

К применявшимся эстрогенным препаратам относятся диэтилстильбэстрол, эстрадиола бензоат и эстрадиола ципионат. Они могут обусловливать появление признаков проэструса или эструса, вызывать поражение матки, в частности пиометру, и подавлять функцию костного мозга, приводя к развитию анемии. В настоящее время применять эстрогены не рекомендуется.

Андрогены

Тестостерон и синтетические андрогены вызывают прекращение лактации. Побочные эффекты включают гипертрофию клитора, другие формы вирилизации и ретенционное слезотечение (эпифору). По имеющимся данным, синтетический андроген миболерон сокращает длительность ложной беременности. Ранее миболерон выпускался как оральный контрацептив для собак, который в форме раствора надо было ежедневно добавлять в корм (фирменное название – Cheque Drops). Сейчас данный препарат стало трудно найти в продаже.

Прогестины

Для подавления патологической ложной беременности применялись такие пероральные препараты прогестинов, как мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат. Механизм их действия неизвестен, но, скорее всего, он заключается или в подавлении секреции пролактина или в снижении чувствительности тканей к нему. В случае прерывания приема прогестинов часто возникает «ребаунд-эффект», т.е. усиление имевшихся симптомов, в том числе лактации, причем отмена прогестина имитирует эндокринные изменения, возникающие в норме при родах. Прогестины могут вызывать комплекс кистозная гиперплазия эндометрия – пиометра, а также резистентность к действию инсулина, образование узелков и опухолей в молочных железах и акромегалию [3], в связи с чем применение прогестинов не рекомендуется.

Лечение путем подавления секреции пролактина

Агонисты дофамина. Подавление секреции пролактина препаратами алкалоидов спорыньи стало революционным открытием в лечении ложной беременности у собак. Секрецию пролактина у млекопитающих контролируют целый ряд стимулирующих и подавляющих факторов, а также гормонов периферической и центральной нервной системы (табл. 3). Секреция пролактина гипофизом находится главным образом под тоническим подавляющим контролем гипоталамуса, опосредованным действием дофамина – главного пролактин-ингибирующего фактора (ПИФ; PIF). На этот подавляющий эффект может косвенно влиять серотонин, который тормозит выделение дофамина и тем самым способствует увеличению концентрации пролактина [47]. Еще один регуляторный фактор, а именно тиреотропин рилизинг-гормон (ТРГ; TRH) – трипептид, выделяемый гипоталамусом, – вызывает высвобождение как пролактина, так и тиреотропина (ТТГ; TSH).

Для подавления секреции пролактина чаще всего применяются такие алкалоиды спорыньи, как бромокриптин и каберголин – агонисты дофамина. Эти препараты усиливают эффект дофамина путем прямого воздействия на его D2-рецепторы в лактотрофных клетках передней доли гипофиза. Другой алкалоид спорыньи, метерголин, является антагонистом серотонина, вследствие чего оказывает дофаминергический эффект и по этому механизму подавляет секрецию пролактина при применении в больших дозах [26,27,48]. Отдельные фармакологические свойства бромокриптина, метерголина и каберголина приведены в табл. 5 и далее в тексте.

Бромокриптин

Бромокриптин (Parlodel) лицензирован в Европе, Северной и Латинской Америке как медицинский гуманитарный, но не ветеринарный, препарат; однако он используется в ветеринарной медицине в лечебных и экспериментальных целях с 1980 года. Существует много терапевтических схем его применения в дозах от 10 до 100 мкг/кг/ день перорально в течение 10 - 14 дней. [18,26,28,49]. Из-за короткого периода полураспада препарата (4 - 6 часов) его прием должен производиться не реже двух раз в день. Бромокриптин взаимодействует также с рецепторами ГАМК и серотонинергическими и адренергическими рецепторами, а следовательно, он менее специфичен, чем каберголин (см. далее). В отличие от каберголина бромокриптин способен проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и воздействовать не только на гипоталамус, но и на другие регуляторные центры. Так, он может вызывать рвоту в результате стимуляции рвотного центра гипоталамуса. Доза, вызывающая рвоту (ED-50), практически соответствует обычным терапевтическим дозам (13 мкг/кг против 10 - 20 мкг/кг); часто возникают и другие проявления побочного действия на систему пищеварения, зависящие от дозы препарата [11]. К числу наиболее частых побочных эффектов относятся рвота, анорексия, депрессия и другие поведенческие отклонения [18,50]. На протяжении курса лечения их выраженность несколько снижается. Для предотвращения рвоты или снижения частоты рвотных приступов бромкриптин используют в низких, но постепенно нарастающих дозах, или же замешивают его в корм [10,28]. Кроме того, при рвоте назначают антихолинергические препараты, например атропин. Пытаясь устранить рвоту, ни в коем случае нельзя применять блокаторы дофаминергической синаптической передачи, поскольку они действуют как антагонисты бромокриптина.

Бромокриптин – как препарат, предназначенный для лечения людей,– выпускается в форме таблеток по 2,5 мг, так что при назначении его сукам с ложной беременностью в дозах 10 - 30 мкг/кг таблетки приходится делить на части [5,18,45,51]. Из-за этого трудно вводить препарат в точном соответствии с требуемой дозой, поэтому возможны передозировки, а значит, и завышение оценок частоты и тяжести побочных эффектов. Насколько важно готовить предписанные дозы препарата показало исследование, в котором 10 сук с ложной беременностью получали точную дозу препарата – 15 мкг/кг/день – в течение 15 дней; в этих условиях только в 30% случаев и только в первую неделю применения препарата возникали слабые побочные эффекты, не требовавшие прекращения лечения [14]. Назначать препарат предпочтительно дважды или даже трижды в день по 10–30 мкг/кг.

Каберголин

Каберголин по сравнению бромокриптином обладает более высокой биологической активностью, большей специфичностью связывания с D2-рецепторами и более продолжительным действием. Биопотенциал каберголина выше, чем у некоторых антипролактиновых агонистов дофамина, используемых в гуманитарной медицине (Tergulide и лизурид), и примерно эквивалентен биопотенциалу перголида. Каберголин достаточно эффективен при приеме 1 раз в день. Препарат слабо проникает через гемато-энцефалический барьер, а потому его центральное рвотное действие выражено намного слабее, чем у других агонистов дофамина [2,4,32,52]. Доза, вызывающая рвоту (ED-50) превышает терапевтическую в четыре раза, и при приеме препарата редко возникают признаки желудочно-кишечных расстройств [11]. В ряде стран Европы каберголин (Galastop) выпускается как ветеринарный препарат для лечения сук с ложной беременностью, причем рекомендовано применять препарат в дозе 5 мкг/кг в день перорально в течение 5 – 10 дней (рис.3).

Рис. 3. Galastop – коммерческий препарат агониста дофамина каберголина; поставщик в Европе фирма Vetem; используется для лечения ложной беременности у собак, форма выпуска суспензия для приема внутрь.

Как препарат с большой продолжительностью действия каберголин после прекращения лечения остается связанным c рецепторами клеток гипофиза, сохраняя в какой-то мере свою эффективность, в течение двух и более дней. В Северной и Южной Америке каберголин (под названием достинекс) выпускается только для лечения людей, а в ветеринарии используется как экспериментальное и официально не утвержденное средство (extra-label use).

Метерголин

Метерголин – антисеротонинергический ветеринарный препарат (рис. 4), лицензированный в Европе и некоторых странах Латинской Америки для применения при ложной беременности у сук (препарат Contralac). Он имеет короткий период полураспада, поэтому его нужно давать дважды в день. Рекомендуемая доза – 0,1 мг/кг перорально дважды в день в течение 8 - 10 дней. Основные побочные эффекты связаны с антисеротонинергическим действием препарата на центральную нервную систему; чаще всего – это беспокойство, агрессивность, сильное возбуждение, скулеж [11,48,53,54].

Рис. 4. Contralac – коммерческий препарат метерголина, выпускаемый в виде таблеток по 0,5 и 2,0 мг; поставляется фирмой Virbac Laboratories (Бразилия и Франция) в Европу и Южную Америку для лечения ложной беременности у собак.

Был проведен анализ изменений концентрации пролактина у собак после однократного перорального введения каберголина, бромокриптина или метерголина, причем каждый препарат исследовался в трех разных дозах; согласно полученным данным, наиболее сильный и продолжительный эффект на уровень пролактина в крови оказывает каберголин (рис. 5).

Рис. 5. Концентрация пролактина в сыворотке крови собак, получивших перорально разовую дозу бромокриптина (25 мкг/кг), метерголина (200 мкг/кг) или каберголина (5 мкг/кг). Из [58].

Овариэктомия

Суки, предрасположенные к ложной беременности и не используемые в размножении, должны быть кастрированы, так как только овариэктомия является единственной постоянной превентивной мерой [6,27]. Овариэктомию желательно производить в период анэструса: операция, проведенная во время лактации, может привести к продолжительной ложной беременности [1,10]. У сук с клинически выраженной ложной беременностью в анамнезе кастрация, проведенная в метэструсе (диэструсе), может спровоцировать эпизод ложной беременности, возникающий на 3–7 день после операции [14].

Выводы и обсуждение

Несмотря на то, что в английском и испанском языках для обозначения обсуждаемого клинического состояния чаще всего используют термин ‘псевдобеременность “ (pseudopregnancy), более точными и подходящими определениями являются “явная псевдобеременность” (overt-pseudopregnancy) и ”клиническая псевдобеременность” (clinical-pseudopregnancy). С позиций биологии размножения, немодифицированный термин “псевдобеременность” означает затянувшуюся лютеиновую фазу индуцированных овуляторных нефертильных циклов [34]. Более того, у собак признаки клинической ложной беременности сходны не с самой беременностью, а с предродовым и послеродовым состоянием и лактацией [1]. Ложную беременность легко диагностировать, и она хорошо поддается лечению агонистами дофамина. Хотя некоторые из этих препаратов дают побочные эффекты, последние носят транзиторный характер и обычно их можно устранить. Патофизиология ложной беременности до конца не ясна, но роль пролактина как главного этиологического фактора этого состояния общепризнанна. Выдвинуто несколько гипотез, объясняющих причины, по которым клинически выраженная ложная беременность развивается только у некоторых сук и только в течение нефертильных овуляторных циклов. Возможно, имеют значение определенные особенности эстрального цикла у определенных пород собак. В качестве предположительной причины ложной беременности рассматривалась такая особенность цикла, как короткая лютеиновая фаза и связанное с этим очень быстрое падение уровня прогестерона, которое должно стимулировать высвобождение пролактина [21]. Однако эта причина не может быть универсальной, поскольку только у предрасположенных к ложной беременности сук происходит резкое возрастание уровня пролактина в крови и развивается соответствующая симптоматика после овариэктомии в фазе диэструса [14].

Если абсолютная концентрация пролактина в крови не всегда свидетельствует о наступлении ложной беременности, то следует рассмотреть роль периферической чувствительности к этому гормону. Можно предположить, что при одном и том же уровне пролактина в крови клинические признаки ложной беременности скорее будут развиваться у сук с повышенной чувствительностью к этому гормону, чем у сук с пониженной чувствительностью к нему [3,28]. Из этого следует, что, по-видимому, не существует универсального порога концентрации пролактина в крови, запускающего механизм возникновения ложной беременности у сук. Это согласуется с данными об отсутствии у некоторых женщин какой-либо корреляции между проявлением типичных признаков гиперпролактинемии и концентрацией пролактина в крови [55,56]. Исследования показали удивительно высокую молекулярную гетерогенность пролактина и разный биопотенциал отдельных его молекулярных форм [57]. Недавно молекулярная гетерогенность пролактина была выявлена и в крови собак, взятой в период метэструса (диэструса) [14]. Таким образом, если окажется, что какие-то суки отличаются от других по биоактивности и иммунореактивности своего пролактина, то этим можно было бы, пусть частично, объяснить отсутствие корреляции между уровнем определяемого иммунореактивного пролактина и степенью проявления ложной беременности. Эти вопросы открывают заманчивую перспективу для дальнейших клинических и молекулярных исследований ложной беременности у собак.