Defesas do hospedeiro contra vírus

Índice

• Defesas do hospedeiro
• Efeitos imunológicos das infecções virais
• Glossário

Assim como os vírus, que pela sua capacidade de infectar células e iniciar a replicação mediada pelo hospedeiro são capazes de causar doenças, o hospedeiro e as suas células possuem alguns mecanismos para prevenir, minimizar ou conter infecções virais. Este capítulo discute essas defesas, desde as respostas inatas e barreiras protetoras até a resposta imunológica específica. O resultado da interação entre o hospedeiro e o vírus pode se refletir na característica da doença. A tabela 5.1 lista os mecanismos do sistema imunológico do hospedeiro e os aspectos do ciclo replicativo viral aos quais estes são dirigidos.

Defesas do hospedeiro

Barreiras físicas e químicas

As barreiras físicas e químicas fazem parte da resposta inata ou natural, sendo inerentes a cada hospedeiro ao nascer. Essas barreiras previnem ou limitam a infecção. Qualquer comprometimento na integridade de uma dessas barreiras permite ao vírus ter acesso às células do hospedeiro. Por outro lado, devido ao seu ciclo replicativo, alguns vírus são capazes de ultrapassar essas barreiras facilmente.

• Pele. A pele é uma barreira eficiente contra muitas infecções, inclusive contra aquelas víricas. Isto é porque a pele é composta, em parte por células mortas, queratinizadas, que não suportam replicação viral. Para ultrapassar essa barreira, os vírus necessitam penetrar mais profundamente no epitélio através de cortes, queimaduras ou picadas de insetos.
• Membranas mucosas. Essas agem como barreiras físicas, prevenindo o acesso direto às células do hospedeiro. . Alternativamente, o muco interfere com a ligação dos vírus às células fornecendo receptores virais no muco. Por exemplo, os paramixovírus ligam-se em receptores ácido-siálico associados com as células do hospedeiro. A presença de glicoproteínas com resíduos de ácido siálico no muco interfere com essa ligação.
• Epitélio ciliado. A ação combinada dos cílios com o muco nos epitélios facilita o movimento físico dos vírus apreendidos para fora do corpo, reduzindo a sua infectividade. Os seguintes fatores são associados com a penetração nessa barreira: volume do inóculo, tamanho da gotícula, corrente de ar, umidade e temperatura.
• pH ácido. O pH ácido do trato gastrointestinal (pH2) rapidamente desnatura as proteínas associadas com muitos vírus. No entanto, os enterovírus conseguem suportar esse pH ou usam a exposição a ele para facilitar o desnudamento e assim serem infecciosos no trato digestivo.
• Lágrimas. Estas proporcionam lavagem contínua para minimizar a quantidade de partículas víricas disponíveis para infectar as células da conjuntiva.
• Ausência de receptores. Isso envolve o espectro de hospedeiros ou receptores específicos de tecidos. Se o receptor necessário para a ligação do vírus não está presente, então a infecção não pode ocorrer.

Respostas inespecíficas

As respostas inespecíficas ocorrem em qualquer infecção viral. Essas respostas servem principalmente para limitar a disseminação do vírus a partir do sítio de infecção, impedir a replicação viral e auxiliar a resposta imunológica específica num ataque direcionado contra o vírus.

• Febre. Inibe a replicação viral estimulando outros mecanismos imunológicos e reduzindo a replicação viral. Além disso, a temperatura alta também pode inativar diretamente as partículas víricas. A importância da febre isoladamente durante a infecção viral não é conhecida.
• Inflamação. Refere-se a resposta inespecífica local, caracterizada por hiperemia, edema, calor e dor. Neutrófilos e macrófagos são recrutados para a área afetada pelas citoquinas. Esse recrutamento auxilia na limitação da infecção. A produção contínua de citoquinas e o recrutamento de células continuam até que o antígeno é efetivamente neutralizado. O reparo tecidual então começa a ocorrer. Em algumas situações, a resposta inflamatória se torna crônica, levando à imunopatologia induzida pelo vírus.
• Interferons (IFN). É um grupo de glicoproteínas hospedeiro-específicas, que inibem a replicação viral através da degradação de RNAs mensageiros virais e inibição da tradução de proteínas virais. Adicionalmente, os IFNs conferem resistência anti-viral às células vizinhas. Existem três tipos principais de IFNs produzidos pelo organismo: alfa, beta e gamma. Os IFNs alfa e beta são chamados interferons tipo I e estão envolvidos na resposta inata ou inespecífica. O IFN gamma está envolvido na resposta imunológica específica e será abordado naquela.
  IFNs alfa e beta atuam especificamente inibindo a tradução de proteínas virais, tendo pouco efeito na tradução de proteínas celulares. Esse fenômeno é denominado inibição seletiva. RNAs mensageiros virais são reconhecidos por seqüências nucleotídicas específicas do vírus que não são encontradas nas células hospedeiras. Além disso, o IFN estimula a expressão de moléculas do complexo maior de histocompatibilidade classe (MHC-I) e II (MHC-II) na superfície das células do hospedeiro. Isso facilita o reconhecimento das células infectadas e o desencadeamento de uma resposta imunológica específica as células infectadas pelo vírus.
• IFN alfa. Estável a pH 2; a sua produção é induzida por produtos da replicação viral (vírus RNA estimulam mais do que vírus DNA) e RNA de cadeia dupla. São também conhecidos como interferons de leucócitos.
• IFN beta. Estável a pH 2; produção induzida por produtos da replicação viral (vírus RNA estimulam mais do que vírus DNA) e RNA de cadeia dupla. São também conhecidos como IFNs de fibroblastos.
• Células NK (natural killer). São células brancas do sangue, da linhagem linfopoiética. São também chamadas de terceira população de linfócitos (T, B e NK), células nulas ou linfócitos grandes granulares. Alguns vírus, como parte de seu ciclo replicativo, reduzem a expressão de moléculas de MHC-I pela célula infectada. As células NK reconhecem as células que não expressam ou expressam menos MHC-I e as destroem por apoptose. Portanto, elas identificam e matam células infectadas por vírus. As células NK destroem células infectadas através de mecanimos semelhantes aos utilizados pelos linfócitos T citotóxicos, descritos a seguir. São também importantes no reconhecimento e destruição de células tumorais.
• Fagocitose. Ação dos macrófagos e neutrófilos ao internalizar e destruir partículas virais. Os macrófagos se tornam ativados (mais eficientes para capturar e destruir) em resposta ao IFN gamma e outras citoquinas.
• Cascata do complemento. A maioria dos vírus não é capaz de ativar o complemento pela via alternativa. No entanto, como a via clássica utiliza a interação anticorpo-antígeno para desencadear a cascata, esse mecanismo pode facilmente lisar partículas víricas e células infectadas.

Resposta imunológica específica

A resposta imunológica específica é moldada e dirigida especificamente contra o respectivo patógeno. Leva vários dias a várias semanas para se desenvolver. Portanto, o organismo depende das respostas inespecíficas para limitar a infecção até que os mecanismos específicos tenham sido produzidos. A resposta imunológica específica pode ser humoral (produção de anticorpos) ou mediada por células. Em algumas situações, a infecção viral resulta em imunopatologia característica ou induz imunossupressão.

Resposta imunológica humoral

A resposta imune humoral envolve a produção de anticorpos específicos contra antígenos específicos virais pelos plasmócitos, que são derivados dos linfócitos B. A estimulação da produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na recuperação de infecções virais, em particular das infecções víricas citolíticas acompanhadas de viremia e infecções virais de células epiteliais superfíciais. Os anticorpos produzidos podem ou não possuir atividade neutralizante anti-viral, com base na sua interação com as partículas víricas e nos seus efeitos no ciclo replicativo.

Na maioria dos casos, a produção de anticorpos é resultante da infecção viral. Isto é imunidade ativa. Alternativamente, um hospedeiro pode receber anticorpos pré-formados de um indivíduo recuperado. Isto é um exemplo de imunidade passiva. Anticorpos pré-formados são administrados a indivíduos que possam ter sido expostos a um determinado vírus, como o vírus da raiva. Vacinas são discutidas no capítulo 6.

• Anticorpos neutralizantes. São anticorpos que interferem com a capacidade dos vírus penetrar e replicar nas células. Eles podem interferir com a ligação do vírus no receptor, penetração e/ou desnudamento. Além disso, são capazes de danificar o envelope do vírus com o auxílio do complemento (via clássica). Anticorpos neutralizantes são mais efetivos no momento da infecção ou durante a viremia.
• Anticorpos não-neutralizantes. Não possuem atividade neutralizante direta, mas auxiliam a controlar/combater a infecção por outros mecanismos, como aumentando a degradação dos vírions por exemplo. Adicionalmente, podem servir de opsoninas para aumentar a eficiência de fagocitose de partículas víricas. Anticorpos antivirais que se ligam à proteínas virais na superfície de células infectadas podem também desencadear a cascata do complemento e levar à lise celular mediada por complemento.

Resposta imunológica mediada por células

A imunidade mediada por células (IMC) envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos, citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC), ação das células NK e macrófagos ativados. A IMC representa o mecanismo de defesa mais importante em infecções não-citolíticas nas quais as membranas das células infectadas são alteradas pelo vírus.

• Linfócitos T citotóxicos. São linfócitos T específicos que reconhecem antígenos virais associados com moléculas do MHC-I na superfície da maioria das células infectadas. Esses linfócitos T possuem um antígeno de superfície chamado de CD8. A interação das células infectadas como os linfócitos T citotóxicos resulta na liberação de perforinas pelo linfócito T, que produzem poros na membrana da célula infectada. Também liberadas pelos linfócitos. T citotóxicos são as granzimas, um grupo de protease de serina. A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das células infectadas. Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz apoptose nas células infectadas com vírus.
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Refere-se à uma resposta imune na qual células infectadas por vírus são recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque pelas do sistema imune como células NK e macrófagos e neutrófilos.
• Linfócitos T auxiliares. Esses linfócitos T possuem o antígeno de superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas.
  Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune específica aos antígenos através da secreção de citoquinas que estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitosB ou estimulam produção de resposta imune mediada por células.

Efeitos imunológicos da infecção viral

São dos resultados das interações entre o sistema imunológico do hospedeiro e a replicação viral.

Imunopatologia induzida por vírus

Imunopatologia induzida por vírus é o dano tecidual resultante da resposta imunológica contra o vírus. Essa imunopatologia pode resultar de várias interações imunológicas, como complexos antígeno-anticorpo e lesões teciduais devidos aos linfócitos T citotóxicos, anticorpos ou complemento. O tipo e localização da imunopatologia depende da infecção viral em particular.

Alguns exemplos de imunopatologia produzida por vírus são:

• Uveíte anterior. Complexos antígeno-anticorpo se depositam no olho, estimulando inflamação local que resulta em uveíte anterior. Além disso, complexos imunes que permanecem na circulação se depositam nos rins, resultando em imunopatologia e glomerulonefrite. Isto é freqüentemente observado durante o estáagio de convalescença da hepatite infecciosa canina.
• Coriomeningite linfocítica. Causada por um arenavírus de camundongos, que resulta em lesões no sistema nervoso central (SNC) resultado da destruição de células infectadas por vírus, pelos linfócitos T citotóxicos. A encefalite dos cães velhos (vírus da cinomose, um paramyxovirus) é similar em sua patogenia, pois a imunopatologia é resultado da resposta imunológica mediada por células contra a infecção viral persistente.
• Vírus da hepatite B das marmotas e dos patos. Grande parte da lesão hepática associada com essas infecções são atribuídas à contínua ação dos linfócitos T citotóxicos dCD8+ destruindo hepatócitos infectados, e não à ação direta do vírus em si.

Imunossupressão induzida por vírus

Alguns vírus, como resultado da replicação, deprimem a resposta imunológica do hospedeiro, e assim são capazes de estabeler a infecção. Imunossupressão induzida por vírus pode ocorrer tanto em infecções líticas como em infecções não-líticas. É freqüentemente observada como conseqüência de infecções víricas que envolvem infecçãpo de linfócitos, como a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e vírus da imunodeficiência felina (FIV).

Escape do sistema imune

Alguns vírus pelo seu mecanismo de replicação utilizado são capazes de escapar do sistema imune do hospedeiro. Existem vários mecanismos através dos quais isto pode ocorrer durante a infecção. Alguns exemplos incluem a infecção de sítios imunológicos de privilégio, variabilidade antigênica dos vírions, inibição do IFN-beta, redução da expressão de MHC-I, inibição do processamento de peptídeos e expressão de estruturas homólogas às do sistema imunológico.

Sítios imunológicos de privilégio são aqueles tecidos do corpo que não estão em contato direto com a circulação e portanto ficam separados do sistema imunológico. Esses incluem o cérebro, testículos, próstata, a retina do olho e as bolsas da bochecha dos hamsters.

A produção de substâncias/estruturas homólogas às do sistema imune incluem:

• O citomegalovírus produz glicoproteínas que são análogas dos receptores de Fc da IgG.
• O vírus do fibroma Shope produz um análogo do receptor do fator de necrose tumoral (TNF).
• O vírus do Epstein-Barr produz um análogo da interleucina 10 (Il-10).

Os tópicos sobre variabilidade antigênica (Capítulo 3), redução da expressão do MHC-I (Capítulo 4) e inibição do interferon-beta (ver acima neste capítulo) já foram abordados.

Latência (herpesvírus, retrovírus) também é um mecanismo de escape imunológico.

Os adenovírus produzem pequenos segmentos de RNA que bloqueiam a ativação dos interferons.

Glossário

Via alternativa do complemento:
Via de ativação do complemento no qualo componente C3 é clivado e o complexo C5-C9 é formado sem a necessidade do C1, C2 ou C4. Não requer anticorpos.

Complexo antígeno-anticorpo:
É um complexo macromolecular formado pela interação específica entre anticorpo e antígeno. Também chamado de complexos imunes.

Via clássica do complemento:
Série de reações enzimáticas-substrato de ativação sequencial desencadeada por complexos antígeno-anticorpo e envolvendo todos os componentes do complemento.

Citoquinas:
Moléculas solúveis que mediam interações entre células.

Proteína FAS:
Proteína transmembrana do tipo 1 da superfamília receptor do fator de necrose tumoral (TNFR). É expressa em vários tipos de células incluindo aquelas da linhagem mielóide.

Interleukin (IL)-10:
Citoquina que pode reduzir a resposta imune contra vírus pela inibição da produção de IFN-gamma.

Opsonina:
Substâncias que liga-se a partículas, incluindo microorganismos, facilitando a sua fagocitose.

Fator de necrose tumoral:
Citoquina produzida por monócitos/macrófagos (TNF-alfa) e alguns linfócitos T (TNF-beta). São diretamente tóxicos para células neoplásicas e são também envolvidas na inflamação.