Defensas del hospedero contra los virus

Indice

• Defensas del hospedero
• Efectos inmunológicos de la infección viral
• Glosario

Tal como los virus son capaces de causar enfermedad gracias a su habilidad de infectar células e iniciar el proceso de replicación mediada por el hospedero, el hospedero y las células de éste poseen algunos mecanismos para prevenir, minimizar, o contener las infecciones virales. En este capítulo se discuten estas defensas, desde las respuestas innatas y las barreras protectoras, hasta las respuestas inmunes específicas. El resultado de la interacción entre el hospedero y el virus se refleja en el carácter de la enfermedad. En la tabla 5.1 se enlistan los mecanismos de la repuesta inmune del hospedero, y los aspectos del ciclo de replicación viral para los cuales están diseñados.

Defensas del hospedero

Barreras físicas / químicas

Las barreras físicas / químicas son parte del sistema inmune innato, aquel que posee cada hospedero al nacer. Estas barreras previenen o limitan la infección. Cualquier factor que comprometa la integridad de alguna de estas barreras proporciona un acceso del virus a las células del hospedero. Por el contrario, algunos virus son capaces de atravesar estas barreras fácilmente, gracias a su ciclo de replicación.

• Piel. La piel es una barrera eficaz para la mayoría de las infecciones, incluyendo aquellas causadas por virus. Esto es debido a que la piel está compuesta en parte de células muertas queratinizadas, que no pueden dar sustento a la replicación viral. Para traspasar esta barrera, los virus necesitan penetrar más profundamente en el epitelio, a través de cortaduras, quemaduras, o picaduras de insectos.
• Membranas mucosas. Estas actúan como barreras físicas, previniendo el acceso directo a las células hospederas. Adicionalmente, el moco interfiere con el anclaje del virus a la célula hospedera porque contiene receptores virales en sí mismo. Por ejemplo, los paramyxovirus se unen a los receptores de ácido siálico asociados con las células hospederas. La presencia de glicoproteínas-ácido siálico en el moco interfiere con el anclaje a esos sitios.
• Epitelios ciliados. La acción combinada de los cilios con el moco del epitelio facilita el desplazamiento físico de los virus atrapados hacia afuera del cuerpo, disminuyendo así la infectividad viral. El tamaño del inóculo, tamaño de la gota, corrientes de aire, humedad y temperatura son factores asociados con la penetración de esta barrera.
• pH ácido. El pH ácido del tracto gastrointestinal (pH 2) fácilmente desnaturaliza las proteínas asociadas con muchos virus. Sin embargo, los virus entéricos pueden ya sea resistir este pH o usar la exposición a este pH para facilitar su descapsidación y volverse entonces infectantes en el intestino.
• Lágrimas. Estas proveen lavado constante para minimizar la cantidad de partículas virales disponibles para infectar las células de la conjuntiva.
• Carencia de receptores. Esto involucra el rango de hospederos o la presencia de receptores en tejidos específicos. Si el receptor necesario para el anclaje no está presente, entonces la infección no puede ocurrir.

Respuestas inmunes no específicas

Las respuestas inmunes no específicas ocurren con cualquier infección viral. Estas respuestas sirven principalmente para limitar la diseminación viral desde el sitio de infección, impedir la replicación viral y colaborar con la respuesta inmune específica para un ataque dirigido al virus infectante.

• Fiebre. Esta inhibe la replicación viral a través de la estimulación de otras respuestas inmunes y de la disminución de la replicación viral. Adicionalmente, el incremento de la temperatura puede mediar la inactivación directa de las partículas virales. La importancia de la fiebre sola durante la infección viral no es clara.
• Inflamación. Esta se refiere a la respuesta inmune local no específica caracterizada por enrojecimiento, inflamación, calor y dolor. Neutrófilos y macrófagos son atraídos a la zona por citocinas. Este proceso ayuda a limitar la infección. La producción constante de citocinas y el reclutamiento de células inmunes continúa hasta que el antígeno es neutralizado eficazmente. Después sigue la reparación del tejido. En algunos casos, la respuesta inflamatoria se vuelve crónica, dando origen a una inmunopatología inducida por el virus.
• Interferones (IFN). Son un grupo de glicoproteínas específicas del hospedero inducidas por el virus, que inhiben la replicación viral por inducción de la degradación del ARN viral y bloqueando la traducción de proteínas virales. Adicionalmente los interferones confieren resistencia a las infecciones virales en las células vecinas. Hay tres tipos de interferones producidos por el cuerpo: alfa, beta y gama. Los interferones alfa y beta son llamados interferón tipo 1 y están involucrados en la respuesta inmune innata. El interferón gama (IFN-gama) está involucrado en la respuesta inmune específica y será considerado posteriormente.
  Los interferones alfa y beta trabajan por interferencia específica con la traducción viral, y tienen poco efecto sobre la traducción celular. Este fenómeno se conoce como inhibición selectiva. Los ARNm virales son reconocidos por secuencias de nucleótidos específicas del virus, que no se encuentran en las células del hospedero. Adicionalmente, el IFN estimula el incremento en la producción de complejos mayores de histocompatibilidad (CMH) de clase I y de clase II en la superficie de las células hospederas. Esto ayuda para el reconocimiento de los antígenos virales, y el disparo de la respuesta inmune específica en las células blanco infectadas por el virus.
• Interferón alfa (IFN alfa). Estable a pH.2; producción inducida por productos de la replicación viral (los virus ARN estimulan su producción en mayor medida que los virus ADN) y ARNds. También llamados IFN leucocitario.
• Interferón beta (IFN beta). Estable a pH.2; producción inducida por productos de la replicación viral (los virus ARN estimulan su producción en mayor medida que los virus ADN) y ARNds. También llamado IFN fibroblástico.
• Células asesinas naturales (NK). Las células NK son células sanguíneas blancas de linaje linfopoyético. Son llamadas también la tercera población de linfocitos (T, B y NK), células nulas o linfocitos grandes granulares. Algunos virus, como parte de su ciclo de replicación, provocan la disminución de CMH clase I hecho por la célula hospedera. Las células NK reconocen a aquellas células que carecen o que expresan menos el CMH clase I, y las destruyen por apoptosis. De esta manera ellas reconocen y destruyen a las células infectadas por virus. Las células NK destruyen células infectadas por virus de la misma manera que las células T citotóxicas descritas posteriormente. Las células NK también son importantes en el reconocimiento y destrucción de células tumorales.
• Fagocitosis. Es la acción de macrófagos y neutrófilos para englobar y destruir partículas virales. Los macrófagos se activan (se hayan más dispuestos para englobar y destruir) en respuesta a interferón gamma y otras citocinas.
• Cascada del Complemento. La mayoría de los virus son incapaces de fijar complemento por la vía alternativa. Sin embargo, como la vía clásica emplea anticuerpos específicos en el primer paso de la cascada, este mecanismo puede lisar virus o células infectadas fácilmente.

Respuestas inmunes específicas

Las respuestas inmunes específicas son respuestas a una infección diseñadas para cada patógeno. Estas respuestas toman de varios días a varias semanas para desarrollarse. Entonces, el cuerpo depende de la acción de la respuesta inmune no-específica para ayudarse a localizar la infección hasta que se genera la respuesta inmune específica. Las respuestas inmunes específicas son humorales (producción de anticuerpos) o mediadas por células. En algunas instancias la infección viral provoca inmunopatologías características o inducen inmunosupresión.

Respuesta inmune humoral

La respuesta inmune humoral involucra la producción de anticuerpos contra antígenos virales específicos. Estos anticuerpos son producidos por células plasmáticas, que se derivan de linfocitos B. La estimulación de la producción de anticuerpos es el mecanismo primario involucrado en la recuperación de infecciones virales, en particular de infecciones virales citolíticas acompañadas de viremia, y de infecciones virales de superficies epiteliales. Los anticuerpos producidos pueden ser, respecto al virus, neutralizantes o no neutralizantes, dependiendo de su interacción con los viriones y sus efectos sobre el ciclo de replicación.

En la mayoría de las instancias, la producción de anticuerpos es el resultado de infecciones virales. Esto es inmunidad activa. De manera alternativa, a un individuo puede administrársele anticuerpos preformados de un individuo recuperado. Este es un ejemplo de inmunidad pasiva. Estos anticuerpos preformados pueden ser administrados a individuos que pudieron haberse expuesto a un virus en particular, como el virus de la rabia. Las vacunas serán discutidas en el capítulo 6.

• Anticuerpos neutralizantes. Estos son los anticuerpos que inhiben la habilidad del virus para invadir a las células y replicarse. Interfieren con el anclaje viral, su penetración y/o su descapsidación. Además son capaces de dañar la envoltura viral con la ayuda del complemento (vía clásica). Los anticuerpos neutralizantes son más eficaces en el momento de la infección o durante la viremia.
• Anticuerpos no-neutralizantes. Estos son anticuerpos que no tienen actividad neutralizante directa, pero pueden colaborar a controlar la infección por otros medios, como mejorar la degradación viral. Adicionalmente funcionan como opsoninas para incrementar la fagocitosis de los viriones. Los anticuerpos antivirales unidos a las proteínas virales en la superficie de las células infectadas pueden también disparar la cascada del complemento y conducir a la destrucción celular mediada por complemento.

Respuesta inmune mediada por células

La inmunidad mediada por células (CMI por sus siglas en inglés) involucra la acción de los linfocitos T citotóxicos, la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC), la acción de las células asesinas naturales y los macrófagos activados. La CMI es el mecanismo de defensa más importante en las infecciones no citolíticas en las que la membrana de la célula infectada es alterada por el virus.

• Linfocitos T citotóxicos. Estos son células T específicas que reconocen a los antígenos virales asociados con las moléculas del CMH clase I en la superficie de la mayoría de las células. Estos linfocitos T tienen un antígeno de superficie llamado CD8. La interacción entre la célula infectada y la célula T citotóxica provoca la liberación de perforinas por parte de la célula T citotóxica, lo que crea poros en la membrana de la célula infectada. La célula T citotóxica también libera granzimas, (nota de la traductora: un grupo de proteasas de serina). La acción combinada de las perforinas y granzimas provocan la lisis celular. De manera adicional, las células T citotóxicas activan las proteínas Fas, que estimulan la apoptosis en la célula infectada por el virus.
• Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células. La ADCC se refiere a una respuesta inmune en la que las células infectadas por el virus, cubiertas por anticuerpos son usadas como blanco para ser atacadas por células inmunes como macrófagos y células asesinas naturales.
• Linfocitos T ayudadores o cooperadores. Estos linfocitos T tienen un antígeno de superficie llamado CD4. Son capaces de reconocer antígenos proteicos asociados con antígenos del CMH clase II, que se encuentran sólo en unos pocos tipos celulares como macrófagos, linfocitos B y células dendríticas.
  Linfocitos T ayudadores o cooperadores conciertan la respuesta inmune contra el antígeno ya sea por secreción de citocinas que estimulan la producción de anticuerpos por linfocitos B específicos, o por estimulación de la producción de células específicas para una respuesta inmune celular.

Efectos inmunológicos de la infección viral

Estos son el resultado de las interacciones entre el sistema inmune del hospedero y la replicación viral.

Inmunopatología inducida por virus

La inmunopatología inducida por virus es el daño al tejido, resultante de la respuesta inmune a un virus. Esta inmunopatología puede ser el resultado de diversas interacciones inmunológicas, tales como complejos antígeno-anticuerpo y daño tisular debido a células T citotóxicas, anticuerpos o complemento. El tipo y localización de la inmunopatología puede ser característico de una infección viral en particular.

Algunos ejemplos de inmunopatologías inducidas por virus son:

Uveitis anterior. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en el ojo, estimulan la inflamación local, y provocan uveitis anterior. Adicionalmente, los complejos inmunes que quedan en la circulación se depositan en el riñón, provocando la inmunopatología de nefritis glomerular. Esto se observa frecuentemente durante el periodo de recuperación de las hepatitis infecciosas caninas.

Coriomeningitis linfocítica. Infección de ratones causada por un arenavirus. Tiene como consecuencia daño en el SNC, resultado de la destrucción de las células infectadas por los linfocitos T citotóxicos. La encefalitis del perro viejo (virus del moquillo canino, un paramixovirus) es similar ya que la inmunopatología es también el resultado de una respuesta inmune celular a la infección viral persistente.

Hepatitis de la marmota y hepatitis B del pato. Se piensa que la mayor parte del daño hepático asociado a estas infecciones es causado por la acción continua de los linfocitos T CD8+ al destruir hepatocitos infectados, más que por la acción del virus por sí mismo.

Inmunosupresión inducida por el virus

Como resultado de su replicación, algunos virus suprimen la respuesta del sistema inmune del hospedero, y al hacerlo son capaces de establecer la infección. La inmunosupresión causada por virus ocurre en infecciones citolíticas y no citolíticas. Frecuentemente se observa como consecuencia de las infecciones virales que involucran infección de los linfocitos, tal como sucede con el virus humano de inmunodeficiencia adquirida (VHI) y el virus felino de inmunodeficiencia.

Evasión del sistema inmune

Algunos virus, por su método de replicación, son capaces de evadir la acción del sistema inmune del hospedero. Hay varias maneras en que esto puede llevarse a cabo durante la replicación viral. Algunos ejemplos incluyen infección de sitios inmunológicamente privilegiados, variabilidad antigénica de los viriones, inhibición del INF-β, disminución de la expresión del CMH clase I, inhibición del procesamiento de péptidos, y expresión de estructuras homólogas al sistema inmune.

Los sitios inmunológicamente privilegiados son aquellas partes del cuerpo que no tienen contacto directo con la circulación y por esto son normalmente segregados del sistema inmune. Estos sitios incluyen el cerebro, los testículos y la próstata, la retina ocular y los abazones del hámster.

La producción por virus de estructuras análogas al sistema inmune incluye:

• Cytomegalovirus producen glicoproteínas que son análogas a los receptores de IgG-Fc.
• El virus del fibroma de Shope produce un análogo al receptor de TNF (factor de necrosis tumoral por sus siglas en inglés).
• Virus Epstein-Barr produce un análogo de la interleucina (IL)-10.

Los temas de variabilidad antigénica (capítulo 3), disminución en la expresión de CMH clase I (capítulo 4), e inhibición de interferón-β (ver arriba la sección de interferones) han sido discutidos previamente.

El fenómeno de latencia (herpesvirus, retrovirus) es otro mecanismo para evadir al sistema inmune.

Los adenovirus producen segmentos cortos de ARN que bloquean la activación de los interferones.

Glosario

Vía alterna del complemento:
Vía de activación del complemento por la cual el componente C3 es fragmentado y se forman C5-C9, sin requerir C1, C2 o C4. No requiere anticuerpos.

Complejo antígeno-anticuerpos:
Es un complejo macromolecular de antígeno y anticuerpo unidos entre sí específicamente. También se le llama complejo inmune.

Vía clásica del complemento:
Es una serie consecutiva de interacciones enzima-sustrato activada por complejos antígeno-anticuerpo, y que involucra todos los componentes C.

Citocinas:
Moléculas solubles que median las interacciones celulares.

Proteínas Fas:
Proteínas transmembranales tipo 1 de la superfamilia de las proteínas transmembranales del TNRF (receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés). Es expresado en muchos tipos celulares incluyendo aquellas de las series mieloides.

Interleucina (IL)-10:
Citocina que puede disminuir la respuesta inmune a los virus por inhibición de la producción de INF-γ.

Opsonina:
Una sustancia que se una a partículas, incluyendo microorganismos, y que facilita su fagocitosis.

Factor de necrosis tumoral:
Es una citosina producida por monocitos /macrófagos (TNF-α) y algunas células T (TNF-β). Son tóxicas directamente para las células neoplásicas y también están involucradas en la inflamación.