Quoi de neuf dans la famille des alpha-2 agonistes : la médétomidine

La médétomidine est un sédatif-analgésique de la classe des α₂-agonistes. La solution est un mélange racémique des isomères dextro (dexmédétomidine, composé actif) et lévogyre. Médétomidine (1 mg/ml) et dexmédétomidine (0,5 mg/ml) bénéficient d’une AMM chez le chien et le chat. Plusieurs spécialités existent (Domitor^®, Dorbene Vet^®, Dormilan^®, Medetor^®, Narcostart^®, Sedator^® pour la médétomidine et Dexdomitor^®, Dexmopet^®, Sedadex^® pour la dexmédétomidine). Bien que son utilisation chez le cheval soit hors AMM en appliquant les principes de la cascade de prescription et par conséquent, uniquement pour les chevaux exclus de la filière bouchère, les effets des 2 molécules ont été documentés chez le cheval sur les 20 dernières années aussi bien dans le cadre d’interventions sur cheval debout que comme adjuvant de l’anesthésie générale dans des protocoles d’anesthésie balancée.

LA MOLECULE

La médétomidine [4-(1-(2, 3 diméthylphényl) éthyl)-1H-imidazole] est un sédatif-analgésique exerçant une action agoniste au niveau des récepteurs adrénergiques α₂, tout comme la xylazine, la détomidine et la romifidine, molécules contenues dans différentes spécialités vétérinaires ayant un AMM chez le cheval en France et en Europe. Les premières utilisations de la médétomidine chez le cheval datent du début des années 90 avec une intensification de son évaluation à partir des années 2000. Les récepteurs adrénergiques α₂ sont largement distribués en position pré et post-synaptiques sur l’ensemble du système nerveux central mais aussi dans les tissus périphériques (récepteurs vasculaires entre autres). Ils sont à l’origine de larges effets sur différentes fonctions (encadré 1) : la diminution de la vigilance au niveau du locus coeruleus du tronc cérébral, la myorelaxtion et l’analgésie (effet supraspinal et spinal) constituent les principaux effets recherchés.¹ Chez le cheval, cette classe de molécules a révolutionné la gestion de l’anesthésie et se place au centre des protocoles d’immobilisation que ce soit pour réaliser une intervention sur cheval debout ou sous anesthésie générale.

La médétomidine est la molécule la plus sélective pour les récepteurs α₂ (sélectivité α₂:α₁ 1620 :1), ce qui pharmacologiquement lui donne une supériorité en termes de qualité de l’analgésie et de sécurité cardiovasculaire par rapport à d’autres molécules moins sélectives ( sélectivité α₂ : α₁ : xylazine 160 :1, détomidine 260 :1, romifidine 340 :1). De plus, elle détient un profil pharmacocinétique particulièrement intéressant pour une administration en perfusion continue à débit constant (CRI : Constant Rate Infusion). Son temps de demi-vie d’élimination chez le cheval et le poney est court (30-50 min) et sa clairance rapide ce qui permet d’obtenir un approfondissement ou un allègement rapide des effets en faisant varier la dose.^2,3

UTILISATION POUR LA SEDATION

Les doses testées pour une sédation prolongée avec la médétomidine sont un bolus initial de 5 mcg/kg IV suivi d’une CRI à 3,5-5 mg/kg/h pouvant être augmentée jusqu’à 6-7 mcg/kg/h. La molécule a été comparée à la détomidine (bolus de 10 mcg/kg puis CRI de 6 mcg/kg/h) dans le cadre de séation prolongée (>90 minutes) pour traitement par brachythérapie de tumeurs périoculaires.⁴ Les 2 protocoles qui comprenaient aussi du butorphanol ont été jugés satisfaisants avec bonne immobilité de la tête, quelques mouvements d’oreilles plus fréquents avec la médétomidine. L’étude ne documente pas le degré d’ataxie ni de la durée entre la fin de l’administration et la fin de la sédation- sortie du travail mais n'observe pas de différence dans la reprise du transit, l’appétit et la survenue du premier crottin. Deux études ont documenté l’utilisation de la médétomidine pour une sédation sur des juments subissant une laparoscopie. Le protocole de la première inclut un bolus de médétomidine (5 mcg/kg IV) et de morphine (0,05 mg/kg suivi d’une CRI de médétomidine (5 mcg/kg/h) et de morphine (0,03 mg/kg/h) pour plus de 150 minutes.⁵ La sédation a été complétée sur la première heure par un ou plusieurs bolus de médétomidine (0,5 mcg/kg) et associée à une ataxie légère à modérée alors qu’après une heure, la sédation était profonde avec une ataxie modérée (appui sur les 4 pieds) et un degré un peu plus marqué sur quelques chevaux. L’étude conclut sur une bonne qualité d’immobilisation et d’analgésie de la combinaison médétomidine/morphine avec une ataxie modérée apportant une stabilité des membres et du corps pendant l’intervention ainsi qu’une fonction cardiorespiratoire stable et peu diminuée par rapport à la mesure pré-sédation (mesure des gaz du sang artériel et du débit cardiaque). Un possible effet cumulatif (sédation et ataxie augmentant) après une heure est néanmoins relevé. Pour la deuxième étude, la technique de répétition de bolus a été choisie.6 Un bolus initial de médétomidine à 5 mcg/kg IV et de butorphanol à 10 mcg/kg (0,01 mg/kg) était suivi de bolus de médétomidine à 1 mcg/kg et de butorphanol à 4 mcg/kg toutes les 15 minutes. La sédation a été jugée profonde avec les caractéristiques classiques de baisse de la tête, paupière et lèvres relâchées, diminution marquée des mouvements et augmentation du polygone de sustentation. Le score d’ataxie était de 3⁄4 (balancement et appui contre un support). Le score analgésique était de 8/10. La technique par bolus répété paraît apporter plus d’ataxie que l’administration en perfusion continue. [...]